Материалы к защите диссертации: Бригадирова Анастасия Андреевна

Информация о диссертации

Кандидатская диссертация

Бригадирова Анастасия Андреевна

«Фармакологические свойства новых производных бифенила»

3.3.6. - Фармакология и клиническая фармакология

медицинские науки

21.2.005.02

Волгоградский государственный медицинский университет

400131, Волгоград, пл.Павших Борцов, 1 ВолгГМУ

Предполагаемая дата защиты диссертации: 20 декабря 2017 года

[Полный текст диссертации (6.9 Мбайт)] (Опубликован: 5 октября 2017 года)

[Автореферат диссертации (466 кбайт)]

Дата публикации объявления 17 октября 2017 года

Отзывы на диссертацию *

Научный руководитель

Александр Алексеевич Спасов, заведующий кафедрой фармакологии и биоинформатики ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ, академик РАН, д.м.н., профессор

Скачать отзыв (3.9 Мбайт)

Опубликован: 17 октября 2017 года

Научный консультант

Павел Михайлович Васильев, профессор кафедры фармакологии и биоинформатики ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ, д.б.н., старший научный сотрудник

Скачать отзыв (3.4 Мбайт)

Опубликован: 17 октября 2017 года

Официальный оппонент

Воронина Татьяна Александровна, заведующая лабораторией психофармакологии ФГБНУ Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор

Скачать отзыв (6.8 Мбайт)

Опубликован: 4 декабря 2017 года

Официальный оппонент

С.В. Оковитый, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия МЗ РФ, д.м.н., профессор

Скачать отзыв (5.7 Мбайт)

Опубликован: 6 декабря 2017 года

Ведущая организация

Покровский Михаил Владимирович, директор НИИ фармакологии живых систем НИУ БелГУ, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО Белгородский государственный национальный исследовательский университет Минобрнауки России, д.м.н., профессор

Скачать отзыв (12 Мбайт)

Опубликован: 4 декабря 2017 года

Отзыв на автореферат

Алехин Евгений Константинович, заведующий кафедрой фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии ФГБОУ ВО Башкирский государственный медицинский университет МЗ РФ, З.д.н. РБ, З.д.н. РФ, д.м.н., профессор

Скачать отзыв (2.2 Мбайт)

Опубликован: 15 декабря 2017 года

Отзыв на автореферат

Арушанян Эдуард Бениаминович, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО Ставропольский государственный медицинский университет МЗ РФ, З.д.н. РФ, д.м.н., профессор

Скачать отзыв (1.5 Мбайт)

Опубликован: 15 декабря 2017 года

Отзыв на автореферат

Брюханов Валерий Михайлович, профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО Алтайский государственный медицинский университет МЗ РФ, Заслуженный работник Высшей школы РФ, академик Международной академии наук высшей школы, Заслуженный работник Республики Алтай, Почетный гражданин г. Барнаула, д.м.н., профессор

Скачать отзыв (1.7 Мбайт)

Опубликован: 15 декабря 2017 года

Отзыв на автореферат

Венгеровский Александр Исаакович, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет МЗ РФ, заслуженный работник высшей школы, д.м.н., профессор

Скачать отзыв (231 кбайт)

Опубликован: 15 декабря 2017 года

Отзыв на автореферат

А. В. Воронков, заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ, д.м.н., доцент

Скачать отзыв (229 кбайт)

Опубликован: 15 декабря 2017 года

Отзыв на автореферат

Галенко-Ярошевский Павел Александрович, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО КубГМУ МЗ РФ, член-корр. РАН, д.м.н., профессор

Скачать отзыв (2.1 Мбайт)

Опубликован: 15 декабря 2017 года

Отзыв на автореферат

Р.С. Гараев, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, академик АН РТ, д.м.н., профессор

Скачать отзыв (1.4 Мбайт)

Опубликован: 15 декабря 2017 года

Отзыв на автореферат

Плотников Марк Борисович, заведующий отделом фармакологии ФГБНУ Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ РАН, З.д.н. РФ, Отличник здравоохранения РФ, д.б.н., профессор

Скачать отзыв (2 Мбайт)

Опубликован: 15 декабря 2017 года

Отзыв на автореферат

Сапронов Николай Сергеевич, главный научный сотрудник отдела нейрофармакологии ФГБНУ Институт экспериментальной медицины, З.д.н., член-корр. РАН, д.м.н., профессор

Скачать отзыв (1.8 Мбайт)

Опубликован: 18 декабря 2017 года

Решения диссертационного совета

Решением диссертационного совета Д.208.008.02 (созданный при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» МЗ РФ, приказ №714/нк от 02.11.2012) от 16.10.2017 года протокол №19 принята к публичной защите диссертация Бригадировой Анастасии Андреевны «ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БИФЕНИЛА» на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Спасов Александр Алексеевич;

Научный консультант: доктор биологических наук, старший научный сотрудник Васильев Павел Михайлович

Официальные оппоненты: Воронина Татьяна Александровна доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией психофармакологии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова»;

Оковитый Сергей Владимирович; доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт_Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Минздрава России.

Ведущая организация: Федеральное  государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Председатель диссертационного совета Петров Владимир Иванович
Ученый секретарь диссертационного совета Бугаева Любовь Ивановна

Результаты публичной защиты (от 20.12.2017, протокол №_31_) в диссертационном совете Д 208.008.02, созданном на базе ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Бригадировой Анастасии Андреевны «Фармакологические свойства новых производных бифенила» по специальности: 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология.

Постановили: считать кандидатскую диссертацию Бригадировой А.А., соответствующей требованиям п. 9 Постановления Правительства РФ от 24 сентября 2013 г. № 842 "О порядке присуждения ученых степеней" с изменениями постановления Правительства Российской Федерации от 21 апреля 2016 г. № 335 "О внесении изменений в Положение о присуждении ученых степеней», предъявляемым к диссертациям на соискание ученой степени кандидата наук и присудить учёную степень кандидата медицинских наук. Решение принято тайным голосованием: за – 19, против – нет, недействительных бюллетеней – нет.

Список членов диссертационного совета Д 208.008.02, присутствовавших на заседании совета 20.12.2017 г.: д.м.н. Тюренков И.Н. (председатель совета) 14.03.06; д.б.н. Бугаева Л.И. (ученый секретарь) 14.03.06; члены совета: д.ф.н. Ганичева Л.М. 14.03.06; д.б.н. Доркина Е.Г. 14.03.06; д.б.н. Дудченко Г.П. 14.03.06; д.ф.н. Коновалов Д.А. 14.03.06; д.м.н. Косолапов В.А. 14.03.06; д.м.н. Макляков Ю.С. 14.03.06, д.ф.н. Новиков М.С. 14.03.06; д.х.н. Озеров А.А. 14.03.06; д.м.н. Островский О.В. 14.03.06; д.б.н. Перфилова В.Н. 14.03.06; д.м.н. Рогова Н.В. 14.03.06; д.м.н. Решетько О.В. 14.03.06, д.б.н. Смирнова Л.А. 14.03.06; д.ф.н. Сысуев Б.Б. 14.03.06; д.м.н. Спасов А.А. 14.03.06; д.м.н. Хохлов А.Л. 14.03.06; д.м.н. Черников М.В. 14.03.06.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА

Д 208.008.02, созданного на базе Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

аттестационное дело № ______________

решение диссертационного совета от 20.12.2017 г., протокол № 31

О присуждении Бригадировой Анастасии Андреевне, гражданке Российской Федерации, ученой степени кандидата медицинских наук.

Диссертация «Фармакологические свойства новых производных бифенила» по специальности 14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология, принята к защите 16.10.2017г. протокол №19 диссертационным советом Д 208.008.02 на базе Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования (ФГБОУ ВО) «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1, утвержден приказом ВАК России № 714/нк, от 02.11.2012 г. на период действия Номенклатуры специальностей научных сотрудников.

Соискатель Бригадирова Анастасия Андреевна, 1991 года рождения. В 2014 году окончила Волгоградский государственный медицинский университет по специальности «Медицинская биохимия». В 2017 г закончила аспирантуру на кафедре фармакологии и биоинформатики Волгоградского гос. медицинского университета.

         Работает ассистентом кафедры фармакологии и биоинформатики ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Диссертация выполнена на кафедре фармакологии и биоинформатики ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России.

         Научный руководитель: академик РАН, д.м.н., профессор Спасов Александр Алексеевич, зав. кафедрой фармакологии и биоинформатики Волгоградского государственного медицинского университета.

Научный консультант: д.б.н., старший научный сотрудник Васильев Павел Михайлович, профессор кафедры фармакологии и биоинформатики Волгоградского государственного медицинского университета.

Официальные оппоненты:

Воронина Татьяна Александровна - д.м.н., профессор, зав. лабораторией психофармакологии Научно-исследовательского института фармакологии имени В.В. Закусова;

Оковитый Сергей Владимирович - д.м.н., профессор, зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии;

- дали положительные отзывы на диссертацию.

Ведущая организация – Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки России, г. Белгород в своем положительном заключении, подписанным директором НИИ фармакологии живых систем НИУ «БелГУ», зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии д.м.н., профессором Михаилом Владимировичем Покровским, отмечает, что диссертационная работа является законченной научно-квалификационной работой, которая содержит новое решение актуальной научной задачи фармакологии – поиск и разработка новых лекарственных средств, имеющей существенное значение для фундаментальной и практической медицины. Работа удовлетворяет всем требованиям п.9 «Положения о порядке присуждении ученых степеней…».

Соискатель имеет 22 опубликованные работы, в том числе по теме диссертации – 22 работы, опубликованных в рецензируемых научных изданиях – 8 и 1 патент на изобретение. Общий объем опубликованных работ составляет 0,9 ус. п.л.

Наиболее значимые работы:

1.Спасов, А. А. Оптимизация методики для изучения регликирующей активности химических соединений in vitro [Текст] / А. А. Спасов, А. И. Ращенко, А. А. Бригадирова // Вестник ВолгГМУ. – 2016. – Т. 57. – № 1. – С. 30–32.

2.Спасов, А. А. Ангиотензиновые AT₁-рецепторы и их лиганды (обзор) [Текст] / А. А. Спасов, Д. С. Яковлев, А. А. Бригадирова // Химико-фармацевтический журнал. – 2017. – Т. 51. – № 1. – С. 3–10.

3.Спасов, А. А. Механизмы подавления ангиотензин II-индуцированного сосудистого спазма изолированной портальной вены крыс in vitro [Текст] / А. А. Спасов, Д. С. Яковлев, А. А. Бригадирова // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. – 2016. – Т. 102. – № 2. – С. 167–175.

На диссертацию и автореферат поступили отзывы от: д.м.н., профессора Алехина Е.К., зав. кафедрой фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии Башкирского гос. медицинского университета; д.м.н. Брюханова В.М. профессора кафедры фармакологии Алтайского гос. медицинского университета; д.м.н., профессора Венгеровского А.И., зав. кафедрой фармакологии Сибирского гос. медицинского университета; чл.-корр. РАН, д.м.н., профессора Галенко-Ярошевского П.А., зав. кафедрой фармакологии Кубанского гос. медицинского университета; д.м.н., профессора Арушаняна Э.Б., зав. кафедрой фармакологии Ставропольского гос. медицинского университета; д.м.н., профессора Гараева Р.С., зав. кафедрой фармакологии Казанского гос. медицинского университета; д.м.н., профессора кафедры фармакологии Казанского гос. медицинского университета Байчуриной А.З.;

д.м.н., зав. кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института, филиала ВолгГМУ Воронкова А.В.

Все отзывы положительные, подтверждают актуальность представленной работы, обоснованность полученных выводов, практическую и научно-теоретическую значимость результатов исследования. Критических замечаний и вопросов в отзывах не содержится.

Выбор официальных оппонентов и ведущей организации обосновывается их широкой известностью своими достижениями в данной отрасли науки, наличием публикаций и способностью определить научную и практическую ценность диссертации.

                                                   Заключение

Диссертационный совет отмечает, что на основании выполненных соискателем исследований: разработаны пути целенаправленного поиска новых соединений c антиоксидантной, регликирующей, антиагрегантной, PTP1B-ингибирующей и AMPK-активирующей активностью среди гибридных линкерных структур, содержащих два фрагмента – бифенил и бензимидазол.

Предложена системная сетевая фармакологическая модель оценки антидиабетического действия с учетом взаимозависимости активностей для прогнозирования и отбора наиболее перспективных веществ для исследований in vivo; выявлена закономерность между комбинацией двух привилегированных структур – бифенила и конденсированных азолов – в изученных линкерных гибридных соединениях и повышением частоты встречаемости таких видов активности, как антиоксидантная, регликирующая, антиагрегантная, PTP1B-ингибирующая и AMPK-активирующая; доказана перспективность дальнейшего изучения соединения DF-5 с выявленной способностью разрывать сшивки в гликированных белках, обладающего выраженным нефрозащитным действием, и AZH-141 с PTP1B-ингибирующей и AMPK-активирующей активностями, проявившего антигипергликемическое действие и способность снижать массу жировой ткани.

Теоретическая значимость исследования обоснована тем, что: доказана перспективность разработки новых гибридных линкерных производных, содержащих бифенил и конденсированные азольные фрагменты, для получения высокоэффективных средств с антидиабетической и антиоксидантной активностями; применительно к проблематике диссертации результативно использован комплекс современных методических подходов к скринингу и системной оценке активности потенциальных лекарственных средств для лечения сахарного диабета типа 2 и его сосудистых осложнений; изложены этапы изучения фармакологической активности in vitro гибридных линкерных соединений, содержащих бифенил и конденсированные азолы, исследования эффектов in vivo, острой токсичности и механизмов действия наиболее активных веществ DF-1, DF-5, DF-6 и AZH-141, определены их возможные эффекты: антиоксидантный и антидиабетический; изучена зависимость между структурой и активностью производных 1-диалкиламиноалкил-3-бифенил-2-иминобензимидазолина, 9-замещенного 2-дифенилимидазо[1,2-а]бензимидазола и 9-замещенного 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола.

Раскрыты особенности фармакологической активности новых гибридных линкерных производных бифенила и конденсированных азолов – DF-1, DF-5, DF-6 и AZH-141.  Изучено и подтверждено наличие антиоксидантных и антирадикальных свойств у соединения DF-1 (9-метил-2-бифенилимидазо[1,2-a]бензимидазол) и соединения DF-6 (9-диметиламиноэтил-2-бифенилимидазо[1,2-a]бензимидазол) на моделях окисления радикала ABTS• и люминол-зависимой хемилюминесценции. Показано, что в условиях стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета соединение DF-5 в дозе 12,5 мг/кг при 30-дневном введении оказывает нефрозащитный эффект, по сравнению с контрольной группой, снижая количество белка в моче в 2 раза и уровень суточной экскреции белка в 2,5 раза, а также уменьшая выраженность фиброзных изменений в тканях почек и стенках капилляров. Установлено, что на модели стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета в комбинации с высокожировой диетой соединение AZH-141 в дозе 30 мг/кг при 21-дневном введении оказывает антигипергликемическое действие, снижая показатели гликемии крови с 15-го дня после начала введения по сравнению с исходными значениями, и уменьшает массу эпидидимальной жировой ткани в 1,8 раза.

Значение полученных соискателем результатов исследования для практики подтверждается тем, что: разработана система целенаправленного поиска среди производных бифенила и конденсированных азолов новых биологически активных соединений с антиагрегантным, антиоксидантным, AT₁-антагонистическим, PTP1B-ингибирующим и AMPK-активирующим механизмами действия, а также способностью разрывать сшивки гликированных белков. Полученные результаты используются химиками-синтетиками Волгоградского гос. технического университета и НИИ физической и органической химии Южного Федерального университета (г. Ростов-на-Дону) при целенаправленном синтезе новых соединений, а также внедрены в учебный процесс на кафедрах фармакологии и биоинформатики, фармакологии и биофармации ФУВ, фармацевтической и токсикологической химии Волгоградского гос. медицинского университета и в научно-практическую деятельность лаборатории экспериментальной фармакологии Волгоградского медицинского научного центра; определены перспективы дальнейшего изучения химических классов производных 1-диалкиламиноалкил-3-бифенил-2-иминобензимидазолина, 9-замещенного 2-дифенилимидазо[1,2-а]бензимидазола и 9-замещенного 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола как источников высокоактивных соединений с антиоксидантной, регликирующей, антиагрегантной, PTP1B-ингибирующей и AMPK-активирующей активностями и даны рекомендации для расширенного доклинического изучения антидиабетогенного потенциала соединений DF-5 и AZH-141; представлены материалы исследований новых гибридных линкерных соединений, содержащих комбинацию бифенильного и азольных фрагментов, которые позволяют оптимизировать синтез веществ с возможным антидиабетическим, антиоксидантным, антиагрегантным эффектами, а также представлена информация по стартовому доклиническому изучению нефрозащитного действия соединения DF-5 на модели стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета и антигипергликемического эффекта соединения AZH-141 у интактных животных и на модели стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета в комбинации с высокожировой диетой. По результатам диссертации получен 1 патент РФ на изобретение и подана 1 заявка на патент РФ на изобретение.

Оценка достоверности результатов исследования выявила: результаты получены на сертифицированном оборудовании и обработаны современными методами статистического анализа; показана воспроизводимость данных при повторении экспериментов; основные теоретические положения диссертационного исследования согласуются с опубликованными данными по теме диссертации и по смежным областям; научные выводы, практические рекомендации и идея исследования базируются на результатах анализа данных литературы (235 источников) о перспективности поиска и разработки новых биологически активных соединений среди производных бифенила с конденсированными азолами (бензимидазолом) и исследованиях, ранее проведенных на кафедре фармакологии и биоинформатики Волгоградского государственного медицинского университета; использованы сравнения материалов, полученных диссертантом, и данных, представленных в научной литературе; установлено, что полученные сведения и их интерпретация, представленные диссертантом, оригинальны и в других исследованиях не встречаются; использованы современные и информативные методы сбора и обработки данных, обоснованность результатов и достоверность выводов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала.

Личный вклад соискателя состоит: в проведении подробного анализа современной научной литературы по изучению фармакологической активности биологически активных соединений среди производных бифенила, бензимидазола и дифенилоксида, непосредственном участии на всех этапах исследования по изучению фармакологических свойств производных бифенила: экспериментального скрининга in vitro, при проведении компьютерного прогноза in silico, изучении in vitro и in vivo фармакологической и токсикологической активности наиболее активных соединений, статистической обработке, обсуждении результатов, формулировке выводов и практических рекомендаций, оформлении рукописи.

На заседании 20 декабря 2017 г. диссертационный совет принял решение присудить Бригадировой Анастасии Андреевне ученую степень кандидата медицинских наук.

При проведении тайного голосования диссертационный совет в количестве 19 человек, из них – 19 докторов наук по профилю рассматриваемой диссертации 14.03.06 -Фармакология, клиническая фармакология, участвовавших в заседании, из 25 человек, входящих в состав совета проголосовали: за – 19, против – нет, недействительных бюллетеней – нет.

Председатель диссертационного совета, чл.-корр. РАН, д.м.н., профессор Тюренков Иван Николаевич
Ученый секретарь диссертационного совета, д.б.н. Бугаева Любовь Ивановна

20.12.2017 г.