Материалы к защите диссертации: Гурова Наталия Алексеевна

Информация о диссертации

Докторская диссертация
Гурова Наталия Алексеевна: «Производные бензимидазолов - новый класс кардиопротекторных средств»; 3.3.6. - Фармакология и клиническая фармакология; медицинские науки; 21.2.005.02; Волгоградский государственный медицинский университет; 400131, Волгоград, пл.Павших Борцов, 1 ВолгГМУ; Предполагаемая дата защиты диссертации: 16 декабря 2015 года; [Полный текст диссертации (7.2 Мбайт)] (Опубликован: 7 июля 2015 года); [Автореферат диссертации (1.7 Мбайт)]; Дата публикации объявления 13 июля 2015 года

Объявление о защите опубликовано на сайте ВАК:

Отзывы на диссертацию *

Научный руководитель: Спасов Александр Алексеевич, заведующий кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ, академик РАН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук по специальности 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология, профессор; Скачать отзыв (109 кбайт); Опубликован: 13 июля 2015 года

Официальный оппонент: Р.С. Мирзоян, заведующий лабораторией фармакологии цереброваскулярных расстройств ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», З.д.н. РФ, д.м.н., профессор; Скачать отзыв (171 кбайт); Опубликован: 2 декабря 2015 года

Официальный оппонент: Н.М. Митрохин, заведующий отделом фармакологии акционерного общества Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ, д.б.н., профессор; Скачать отзыв (186 кбайт); Опубликован: 2 декабря 2015 года

Официальный оппонент: К.М. Резников, профессор кафедры фармакологии ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор; Скачать отзыв (211 кбайт); Опубликован: 2 декабря 2015 года

Ведущая организация: Э.Э. Звартау, заведующий кафедрой фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор; Скачать отзыв (338 кбайт); Опубликован: 2 декабря 2015 года

Отзыв на автореферат: Е.К. Алехин, заведующий кафедрой фармакологии No1 с курсом клинической фармакологии Башкирского государственного медицинского университета, З.д.н. РФ и РБ, д.м.н., профессор; Скачать отзыв (140 кбайт); Опубликован: 2 декабря 2015 года

Отзыв на автореферат: И.А. Волчегорский, заведующий кафедрой фармакологии Южно-Уральского государственного медицинского университета, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор; Скачать отзыв (80 кбайт); Опубликован: 2 декабря 2015 года

Отзыв на автореферат: Н.С. Сапронов, главный научный сотрудник отдела нейрофармакологии ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины» З.д.н. РФ, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор; Скачать отзыв (77 кбайт); Опубликован: 2 декабря 2015 года

Отзыв на автореферат: П.Д. Шабанов, заведующий кафедрой фармакологи Военно-медицинской академии им. C.M. Кирова, Главный фармаколог Минобороны РФ доктор медицинских наук профессор; Скачать отзыв (125 кбайт); Опубликован: 2 декабря 2015 года

Отзыв на автореферат: Р.Н. Аляутдин, заместитель директора Центра экспертизы безопасности лекарств ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России, проф., д.м.н.; Скачать отзыв (79 кбайт); Опубликован: 2 декабря 2015 года

Отзыв на автореферат: С.А. Крыжановский, зав. лабораторией фармакологического скрининга ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова», доктор медицинских наук; Скачать отзыв (138 кбайт); Опубликован: 2 декабря 2015 года

Отзыв на автореферат: С.В. Оковитый, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии, д.м.н., профессор; Скачать отзыв (134 кбайт); Опубликован: 2 декабря 2015 года

Отзыв на автореферат: Венгеровский Александр Исаакович, заведующий кафедрой фармакологии Сибирского государственного медицинского университета, заслуженный работник высшей школы РФ, профессор, доктор мед. наук ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ; Скачать отзыв (133 кбайт); Опубликован: 4 декабря 2015 года

Отзыв на автореферат: А.У. Зиганшин, заведующий кафедрой фармакологии фармацевтического факультета c курсами фармакогнозии и ботаники Казанского государственного медицинского университета, профессор, д.м.н.; Скачать отзыв (127 кбайт); Опубликован: 4 декабря 2015 года

Отзыв на автореферат: П.А. Галенко-Ярошевский, зав. кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, чл.-корр. РАН, профессор; Скачать отзыв (140 кбайт); Опубликован: 4 декабря 2015 года

Отзыв на автореферат: Т.А. Воронина, заведующая лабораторией психофармакологии ФБГНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ; Скачать отзыв (424 кбайт); Опубликован: 4 декабря 2015 года

Отзыв на автореферат: Маль Галина Сергеевна, заведующая кафедрой фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор; Скачать отзыв (191 кбайт); Опубликован: 4 декабря 2015 года

* Убедительная просьба к лицам, присылающим в совет отзывы на автореферат и диссертацию, высылать текст отзыва в формате Adobe PDF на электронную почту совета: babaeva_ar@volgmed.ru.

Решения диссертационного совета

Решением диссертационного совета Д.208.008.02 (созданный при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» МЗ РФ, приказ №714/нк от 02.11.2012) от 10.07.2015 года протокол №25 принята к публичной защите диссертация Гуровой Наталии Алексеевны «Производные бензимидазолов –новый класс кардиопротекторных средств» на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология.

Научный консультант: академик РАН, д.м.н., профессор Спасов Александр Алексеевич

Официальные оппоненты: д.м. н., профессор, зав. кафедрой фармакологии «Воронежской медицинской академии им.Н.Н.Бурденко» Резников Константин Михайлович; д.м.н., профессор, зав. лаборатории фармакологии цереброваскулярных расстройств ФГБУ «Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В.Закусова» РАН –Мирзоян Рубен Симонович; д.б.н.; профессор, генеральный директор ОАО "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" Митрохин Николай Михайлович

Ведущая организация: Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Председатель диссертационного совета Петров Владимир Иванович
Ученый секретарь диссертационного совета Бугаева Любовь Ивановна

Результаты публичной защиты (от 16.12.2015, протокол №36) в диссертационном совете Д.208.008.02, созданном на базе ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук Гуровой Наталии Алексеевны «Производные бензимидазолов - новый класс кардиопротекторных средств» по специальности 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология.

Постановили: считать докторскую диссертацию Гуровой Н.А., соответствующей требованиям п. 9 «Положения о порядке присуждения ученых степеней», утвержденного Постановлением Правительства Российской Федерации от 24.09.2013 г. № 842, предъявляемым к диссертациям на соискание ученой степени доктора наук и присудить учёную степень доктора медицинских наук. Решение принято тайным голосованием: за – 20, против – нет, недействительных бюллетеней – нет.

Список членов диссертационного совета Д 208.008.02, присутствовавших на заседании совета 16.12.2015 г.: д. Тюренков И.Н. (председатель) 14.03.06; д. Бугаева Л.И. (ученый секретарь) 14.03.06; д. Воронкова М.П. 14.03.06; д. Ганичева Л.М. 14.03.06; д. Доркина Е.Г. 14.03.06; д. Дудченко Г.П. 14.03.06; д. Коновалов Д.А. 14.03.06; д. Косолапов В.А. 14.03.06; д. Новиков М.С. 14.03.06; д. Озеров А.А. 14.03.06; д. Островский О.В. 14.03.06; д. Перфилова В.Н. 14.03.06; д. Решетько О.В. 14.03.06; д. Рогова Н.В. 14.03.06; д. Смирнова Л.А. 14.03.06; д. Симонян А.В. 14.03.06; д. Сысуев Б.Б. 14.03.06; д. Спасов А.А. 14.03.06; д. Хохлов А.Л. 14.03.06; д. Черников М.В. 14.03.06

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА Д 208.008.02 на базе государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук аттестационное дело № решение диссертационного совета от 16 декабря 2015 г №36

О присуждении Гуровой Наталии Алексеевне, гражданке России, ученой степени доктора медицинских наук.

Диссертация «Производные бензимидазолов - новый класс кардиопротекторных средств» по специальности 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология. Принята к защите диссертационным советом Д 208.008.02 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования (ГБОУ ВПО) «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1, утвержден приказом ВАК России № 714/нк, от 2.11.2012 г. на срок действия Номенклатуры специальностей научных сотрудников.

Соискатель Гурова Наталия Алексеевна, 1970 г. рождения. В 1987 г. поступила и в 1993 г. окончила Волгоградский медицинский институт по специальности «Лечебное дело». После окончания института с 1993 по 1999 год работала младшим научным сотрудником НИИ фармакологии Волгоградской медицинской академии. В 1998 году (14.03.06) успешно защитила кандидатскую диссертацию на тему «Фармакотоксикологические свойства нового антиаритмического вещества, производного имидазобензимидазола». С 1999 г. работала ассистентом, а с 2008 г. по настоящее время– старшим преподавателем кафедры фармакологии ВолгГМУ. Имеет второе высшее образование по специальности «Фармация» квалификации «провизор» (2008-2012 г. – ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ). С 2010 по 2013 гг. обучалась в докторантуре на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета.

Диссертация выполнена на кафедре фармакологии ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России.

Научный консультант: академик РАН, д.м.н., профессор Спасов Александр Алексеевич, заведующий кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Официальные оппоненты - Резников Константин Михайлович - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации;

Мирзоян Рубен Симонович - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией фармакологии цереброваскулярных расстройств Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова»;

Митрохин Николай Михайлович, доктор биологических наук, профессор, заведующий отделом фармакологии Акционерного общества "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" дали положительные отзывы на диссертацию.

Ведущая организация - Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России г. Санкт-Петербург в своем положительном заключении, подписанном Эдвардом Эдуардовичем Звартау, д.м.н. профессором заведующим кафедрой фармакологии, указала, что диссертация Гуровой Н.А. является законченной научно-квалификационной работой, которая содержит новое решение актуальной научной проблемы фармакологии – оптимизации поиска и изучения новых кардиопротекторных соединений среди конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола. Работа соответствует пункту 9 «Положения о порядке присуждении ученых степеней» (Постановление Правительства РФ от 24.09. 2013 г, №842) на соискание ученой степени доктора наук, замечаний и вопросов не содержит.

Соискатель имеет 47 печатных работ, в том числе 19 статей, из которых 16 - статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, получено 6 патентов на изобретения. Наиболее значимые работы:

Спасов, А.А. Антиаритмические свойства зонипорида (экспериментальное исследование) / А.А. Спасов, Н.А. Гурова, А.С. Тимофеева, С.М. Сорокин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т.77, №6. - С. 13-17.

Гурова, Н. A. Кардиопротекторные свойства зонипорида на модели ишемического и реперфузионного повреждения миокарда у крыс / Н.A. Гурова, A.A. Спасов, A.С. Тимофеева, А.А. Желтова, В.Ю. Федорчук // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т. 76, №8. - С. 17-19.

Анисимова, В.А. Синтез и фармакологическая активность 1-диалкил(алкил)аминоэтил-2,3-дигидроимидазо-[1,2 a]бензимидазолов / В.А. Анисимова, А.А. Спасов, И.Е. Толпыгин, М.В. Черников, Д.С. Яковлев, И.И. Горягин, Н.А. Гурова, О.А. Салазникова, Л.В. Науменко, В.А. Косолапов, Л.В. Ельцова, Н.А. Колобродова // Хим.-фарм. журнал. - 2010. - Т. 44, №5. - С. 9-12.

Диссертационный совет отмечает, что на основании выполненных соискателем исследований:

Разработана иерархическая система целенаправленного поиска в эксперименте и in silico новых кардиопротекторных соединений с заданным механизмом действия среди производных бензимидазола – эффективных противоишемических, антиаритмических и кардиотонических веществ.

Предложены: комплексный подход к выявлению наиболее активных веществ с первоначальным формированием гомологичных рядов химических соединений для последующего экспериментального скрининга и исследования in silico; комплексный анализ зависимости биологической активности от химической структуры, предложены определенные зависимости влияния типа базовой структуры, различных заместителей и их положения на высокий уровень активности; общие закономерности химической структуры соединений, детерминирующие высокий уровень кардиопротекторного действия, применительно к антиаритмическому, ингибирующему натрий-водородный обменник 1 изоформы (NHE-1) и кардиотоническому эффектам; новые высокоактивные кардиопротекторные вещества - соединения РУ-1355, РУ-539, амфедазол.

Доказана перспективность дальнейшего изучения соединения РУ-1355 с NHE-1-ингибирующей активностью, показавшего выраженные противоишемические и антиремоделирующие эффекты; амфедазола, проявляющего свойства антиаритмического вещества III класса и демонстрирующего в ходе исследований значимые антифибрилляторные и антиремоделирующие эффекты; соединения РУ-539 с антифосфодиэстеразной действием, повышающего сократительную активность и функциональные резервы миокарда в условиях коронарогенного и некоронарогенного повреждения миокарда.

Введено представление о вкладе фенильного радикала в положении С2 и диэтиламиноэтильного заместителя в положениях или N1 или N9 базовой структуры молекулы в ряду производных N9- и N1-имидазо[1,2-a]бензимидазола в антиаритмический эффект; морфолиноэтильного заместителя в положении N1 базовой структуры N1-замещенных 2-аминобензимидазола - в NHE-1-ингибирующую активность.

Теоретическая значимость исследования обоснована тем, что:

Доказаны перспективность поиска кардиопротекторов среди производных конденсированных и неконденсированных бензимидазолов; целесообразность поиска антиаритмических веществ с антифибрилляторными свойствами в ряду производных N1-имидазо[1,2-a]бензимидазола, соединений с выраженной NHE-ингибирующей активностью - среди N1-замещенных 2-аминобензимидазола.

Применительно к проблематике диссертации результативно использован комплекс существующих современных методических подходов к скринингу и изучению кардиопротекторных свойств соединений при ишемическом и неишемическом повреждениях миокарда. Выбранные модели и критерии оценки характеризуются высокой теоретической и научно-практической значимостью.

Изложены: основные этапы поиска in silico, in vitro и in vivo новых кардиопротекторных соединений с заданным механизмом противоишемического, антиаритмического и кардиотонического действия; схема изучения фармакологической активности и механизмов действия соединений-лидеров; аргументы в пользу целесообразности их дальнейшего доклинического изучения; обоснованные выводы, логически вытекающие из анализа представленного материала.

Раскрыты сходные закономерности химической структуры и кардиопротекторной активности соединений-лидеров, определяющие влияние на ионные, электрофизиологические, кардиодинамические и морфологические процессы ремоделирования.

Изучены in vitro в ряду производных конденсированных и неконденсированных бензимидазолов 167 соединений по влиянию на рефрактерность миокарда, 59 соединений - на наличие NHE-1-ингибирующего действия, 60 соединений – на антифосфодиэстеразную активность; in silico общие закономерности между химическим строением и кардиопротекторной активностью 468 производных бензимидазола в совокупности с изученными антиаритмическими, противоишемическими, кардиотоническими свойствами; фармакологические эффекты соединений-лидеров при коронарогенном и некоронарогенном повреждении миокарда, кардиальные и экстракардиальные побочные эффекты; класс токсичности.

Проведена модернизация современных моделей и алгоритмов поиска и изучения кардиопротекторных (антиремоделирующих) соединений.

Значение полученных соискателем результатов исследования для практики подтверждается тем, что:

Разработана иерархическая система целенаправленного поиска in silico новых кардиопротекторных соединений и внедрена в работу НИИ фармакологии ВолгГМУ, кафедры фармакологии, кафедры фармакологии и биофармации ФУВ ВолгГМУ, Волгоградского медицинского научного центра; результаты работы используются в лекционных курсах кафедр фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ, фармацевтической и токсикологической химии Волгоградского государственного медицинского университета, кафедр фармакологии Саратовского государственного медицинского университета, Пермского государственного медицинского университета имени академика Е.А. Вагнера, Воронежского государственного медицинского университета имени Н.Н. Бурденко, Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Определены перспективность и целесообразность дальнейшего изучения химических классов конденсированных и неконденсированных бензимидазолов как источников высокоактивных соединений с антиремоделирующими свойствами и даны рекомендации для расширенного доклинического изучения соединений-лидеров.

Созданы база данных соединений конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола, ингибирующих NHE-1, влияющих на рефрактерность и сократительную активность изолированных предсердий крыс; целевые и интегральный скаффолды, построены потенциальные 2D-фармакофоры соединений, детерминирующие высокий уровень кардиопротекторного действия, применительно к антиаритмической, NHE-1-ингибирующей и кардиотонической активностям.

Представлены: данные анализа влияния типа базовой структуры, заместителей и их положения на уровни антиаритмической, NHE-1-ингибирующей и инотропной активностей в перспективных классах конденсированных и неконденсированных бензимидазолов, которые позволяют оптимизировать синтез новых кардиопротекторных соединений в НИИ Физической и органической химии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону); результаты первоначального доклинического изучения соединений-лидеров; по данным исследований соединений РУ-1355 и РУ-539 подготовлены и направлены заявки на формирование тематики работ в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» по мероприятию «Доклинические исследования инновационных лекарственных средств».

По результатам диссертации получено 6 российских патентов.

Оценка достоверности результатов исследования выявила:

Результаты исследований получены на сертифицированном оборудовании, показана воспроизводимость данных при повторении экспериментов. Научные выводы и практические рекомендации обоснованы глубоким анализом литературы (480 источников), строятся на достаточным количестве экспериментального материала, подтверждены адекватной статистической обработкой, аргументированы и логично вытекают из задач исследования.

Основные теоретические положения работы построены на известных, проверяемых данных; сформулированные по результатам исследования теоретические заключения базируются на полученных фактах, выявленных взаимосвязях и согласуются с опубликованными результатами по тематике диссертации и смежным областям.

Идея работы базируется на анализе публикаций о перспективности поиска кардиопротекторов в ряду конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола.

Использованы сравнения данных, полученных диссертантом, и представленных в научной литературе.

Установлено качественное и количественное совпадение авторских результатов, полученных о препаратах сравнения, с данными, представленными в независимых источниках по изученной тематике. Представленные диссертантом сведения об NHE-1-ингибирующей и инотропной активности новых соединений и их интерпретация оригинальны и в других исследованиях не встречаются.

Использованы современные и информативные методы сбора и обработки исходной информации, обоснованность результатов и достоверность выводов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала.

Личный вклад соискателя является определяющим и заключается в непосредственной разработке плана и программы исследования, выборе методологии, анализе литературы по исследованной проблеме; непосредственном участии во всех этапах решения поставленных задач: при проведении экспериментального скрининга антифибрилляторной, NHE-ингибирующей и кардиотонической активности производных бензимидазола, исследований in silico, изучении in vitro и in vivo фармакологических и токсикологических свойств соединений-лидеров, статистической обработке, обсуждении результатов, формулировке выводов и практических рекомендаций. Автором написаны и оформлены все разделы диссертации, подготовлены публикации по теме диссертации, сообщения и доклады на научных конференциях и конгрессах.

На заседании 16 декабря 2015 г. диссертационный совет принял решение присудить Гуровой Наталии Алексеевне ученую степень доктора медицинских наук.

При проведении тайного голосования диссертационный совет в количестве 20 человек, из них 20 докторов наук по профилю рассматриваемой диссертации 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология, участвовавших в заседании, из 25 человек, входящих в состав совета, проголосовали: за 20, против - нет, недействительных бюллетеней – нет.

Председатель диссертационного совета Тюренков Иван Николаевич
Ученый секретарь диссертационного совета Бугаева Любовь Ивановна

16. 12. 2015 г.