Материалы к защите диссертации: Калитин Константин Юрьевич

Информация о диссертации

Кандидатская диссертация

Калитин Константин Юрьевич

«Противосудорожные свойства новых парагалогенфенил производных бензимидазола»

3.3.6. - Фармакология и клиническая фармакология

медицинские науки

21.2.005.02

Волгоградский государственный медицинский университет

400131, Волгоград, пл.Павших Борцов, 1 ВолгГМУ

Предполагаемая дата защиты диссертации: 27 февраля 2019 года

[Полный текст диссертации (3.5 Мбайт)] (Опубликован: 10 июля 2018 года)

[Автореферат диссертации (1.3 Мбайт)]

Дата публикации объявления 13 декабря 2018 года

Отзывы на диссертацию *

Научный руководитель

Александр Алексеевич Спасов, заведующий кафедрой фармакологии и биоинформатики ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ, академик РАН, д.м.н.

Скачать отзыв (607 кбайт)

Опубликован: 13 декабря 2018 года

Научный консультант

Гречко Олеся Юрьевна, профессор кафедры фармакологии и биоинформатики ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ, д.м.н.

Скачать отзыв (532 кбайт)

Опубликован: 13 декабря 2018 года

Официальный оппонент

Шабанов Петр Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии Российской Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова

Скачать отзыв (4.7 Мбайт)

Опубликован: 17 февраля 2019 года

Официальный оппонент

Покровский Михаил Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Белгородский государственный национальный исследовательский университет

Скачать отзыв (6 Мбайт)

Опубликован: 17 февраля 2019 года

Ведущая организация

Поветьева Татьяна Николаевна, ведущий научный сотрудник лаборатории фитофармакологии и специального питания «Научно-исследовательского института фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д.Гольдберга» ФГБН «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», доктор биологических наук, профессор

Скачать отзыв (3.2 Мбайт)

Опубликован: 17 февраля 2019 года

Отзыв на автореферат

Воронина Татьяна Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией психофармакологии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»

Скачать отзыв (2 Мбайт)

Опубликован: 23 февраля 2019 года

Отзыв на автореферат

Оковитый Сергей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт_Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Минздрава России

Скачать отзыв (1 Мбайт)

Опубликован: 23 февраля 2019 года

Отзыв на автореферат

Алехин Е.К., ЗДН РФ, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ

Скачать отзыв (1.5 Мбайт)

Опубликован: 23 февраля 2019 года

Отзыв на автореферат

Волчегорский И.А., д.м.н., профессор, заведующй кафедрой фармакологии Южно-Уральского государственного медицинского университета

Скачать отзыв (1.4 Мбайт)

Опубликован: 23 февраля 2019 года

Отзыв на автореферат

Венгеровский А.И., д.м.н., профессор, заведующй кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ

Скачать отзыв (990 кбайт)

Опубликован: 23 февраля 2019 года

Отзыв на автореферат

Звартау Э.Э., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии, директор Института фармакологии им.А.В.Вальдмана ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Минздрава России

Скачать отзыв (1.1 Мбайт)

Опубликован: 23 февраля 2019 года

Отзыв на автореферат

Зиганшин А.У., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Скачать отзыв (931 кбайт)

Опубликован: 23 февраля 2019 года

Отзыв на автореферат

Плотников М.Б., д.б.н., профессор, заведующий отделом фармакологии ФГБНУ «Научно исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д.Гольдберга» Томского НИМЦ РАН

Скачать отзыв (1.2 Мбайт)

Опубликован: 23 февраля 2019 года

Отзыв на автореферат

Резников К.М., д.м.н., профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н.Бурденко» Минздрава России

Скачать отзыв (31 кбайт)

Опубликован: 23 февраля 2019 года

Решения диссертационного совета

Решением диссертационного совета Д.208.008.02 (созданный при ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» МЗ РФ, приказ №714/нк от 02.11.2012)  от 10.12.2018 года протокол №25 принята к публичной защите диссертация Калитина Константина Юрьевича  «Противосудорожные свойства новых парагалогенфенил производных бензимидазола» на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология.

Научный руководитель: академик РАН, дмн, профессор Спасов Александр Алексеевич
Научный консультант: д.м.н., Гречко Олеся Юрьевна

Оппоненты:

1) д.м.н. профессор Покровский М.В. -заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО Белгородского государственного национального исследовательского университета;

2) д.м.н. профессор Шабанов П. Д., зав.кафедрой фармакологии Российской Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова МО РФ;

Ведущая организация - «Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга» ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Председатель диссертационного совета Петров Владимир Иванович
Ученый секретарь диссертационного совета Бугаева Любовь Ивановна

 

 

Результаты публичной защиты (от 27.02.2019 г., протокол № 1) в диссертационном совете Д.208.008.02, созданном на базе ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Калитина Константина Юрьевича «Противосудорожные свойства новых парагалогенфенил производных бензимидазола» по специальности 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология.

 

Постановили: считать кандидатскую диссертацию Калитина К.Ю., соответствующей требованиям п. 9 Постановления Правительства РФ от 24 сентября 2013 г. № 842 "О порядке присуждения ученых степеней" с изменениями постановления Правительства Российской Федерации от 21 апреля 2016 г. № 335 "О внесении изменений в Положение о присуждении ученых степеней», предъявляемым к диссертациям на соискание ученой степени кандидата наук и присудить учёную степень кандидата медицинских наук. Решение принято тайным голосованием: за – 19, против – нет, недействительных бюллетеней – нет.

 

Список членов диссертационного совета Д 208.008.02, присутствовавших на заседании совета 27.02.2019 г.: д.м.н. Петров В.И. (председатель совета) 14.03.06, д.б.н. Бугаева Л.И. (ученый секретарь) 14.03.06; заместитель председателя совета д.м.н. Спасов А.А. 14.03.06. члены совета: д.б.н. Васильев П.М. 14.03.06; д.ф.н. Ганичева Л.М. 14.03.06; Дудченко Г.П. 14.03.06; д.ф.н. Коновалов Д.А. 14.03.06; д.м.н. Косолапов В.А. 14.03.06; д.ф.н. Лазарян Д.С. 14.03.06; д.м.н. Макляков Ю.С. 14.03.06; д.ф.н. Новиков М.С. 14.03.06; д.ф.н. Оганесян Э.Т. 14.03.06; д.х.н. Озеров А.А. 14.03.06; д.м.н. Островский О.В. 14.03.06; д.б.н. Перфилова В.Н. 14.03.06; д.м.н. Рогова Н.В. 14.03.06; д.б.н. Смирнова Л.А. 14.03.06;  д.м.н. Хохлов А.Л. 14.03.06; д.м.н. Черников М.В. 14.03.06.

 

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА Д 208.008.02, СОЗДАННОГО   НА БАЗЕ ФЕДЕРАЛЬНОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО БЮДЖЕТНОГО ОБРАЗОВАТЕЛЬНОГО УЧРЕЖДЕНИЯ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПО ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА НАУК

аттестационное дело №_______

решение диссертационного совета от 27.02.2019 г., протокол № 1

О присуждении Калитину Константину Юрьевичу, гражданину Российской Федерации, ученой степени кандидата медицинских наук.

Диссертация «Противосудорожные свойства новых парагалогенфенил производных бензимидазола» по специальности 14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология,  принята к защите 10.12.2018 года, протокол №25 диссертационным советом Д 208.008.02 на базе Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования (ФГБОУ ВО) «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1, утвержден № приказа 714/нк, дата создания совета - 02.11.2012 г.

Соискатель Калитин Константин Юрьевич 1986 года рождения. В 2009 году окончил Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России.

С 2012 по 2015 год проходил обучение в очной аспирантуре по специальности «Фармакология, клиническая фармакология» на базе кафедры фармакологии и биоинформатики Волгоградского государственного медицинского университета.

Диссертация выполнена на кафедре фармакологии и биоинформатики ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Научный руководитель – зав. кафедры фармакологии и биоинформатики ВолгГМУ, академик РАН, З.д.н. РФ, д.м.н., профессор Спасов Александр Алексеевич.

Научный консультант -  д.м.н. Гречко Олеся Юрьевна.

Официальные оппоненты:

Покровский Михаил Владимирович – д.м.н., профессор, зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии «Белгородский гос. национальный исследовательский университет», директор НИИ Фармакологии живых систем НИУ "БелГУ".

Шабанов Петр Дмитриевич - д.м.н., профессор, зав. кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Р.Ф.

-   дали положительные отзывы на диссертацию.

Ведущая организация - «Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга» Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»,в своем положительном заключении, подписанном д.б.н., профессором Поветьевой Татьяной Николаевной, ведущим научным сотрудником лаборатории фитофармакологии и специального питания, отметила актуальность и значимость работы, в которой решена задача поиска соединений с противосудорожной активностью среди производных бензимидазола, а также изучения спектра их активности и механизма действия.

Соискатель имеет 16 научных публикаций по теме диссертации, из них 8 статей в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Общий объем опубликованных работ составляет 1,75 ус.п.л.

Наиболее значимые работы:

1. Спасов, А. А. Изучение взаимодействия соединения РУ-1205 с анализаторами нейромедиаторных систем / А. А. Спасов, О. Ю. Гречко, Д. М. Штарёва, А. И. Ращенко, К. Ю. Калитин, Р. А. Литвинов // Вестник ВолгГМУ. – 2014. – №2 (50). – С. 120.
2. Спасов, А. А. Противоэпилептическая активность нового производного бензимидазола РУ-1205 / А.А. Спасов, К.Ю. Калитин, О.Ю. Гречко, В.А. Анисимова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2015. – Т. 160. – №. 9. – С. 320.
3. Калитин, К.Ю. Противосудорожная активность соединения РУ-1205 на киндлинг-модели интермиттирующих ингаляций паров алкоголя / К.Ю. Калитин, О.Ю. Гречко, А.А. Спасов, В.А. Анисимова // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2015. – Т. 78. – №. 4. – С. 3-5.
4. Васильев, П.М. Направленный поиск соединений с противосудорожной активностью в ряду производных бензимидазола / П.М. Васильев, К.Ю. Калитин, А.А. Спасов, О.Ю. Гречко, В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, В.А. Анисимова // Химико-фармацевтический журнал. – 2016. – Т. 50. – №. 12. – С. 3-8.
5. Гречко, О.Ю. Судорожный порог, феномен «отдачи» и развитие толерантности к противосудорожному эффекту соединения РУ-1205 и диазепама / О.Ю. Гречко, А.А. Спасов, К.Ю. Калитин, О.Н. Жуковская, В.А. Анисимова // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2016. – Т. 79. – №. 12. – С. 3-6.
6. Калитин, К.Ю. ГАМК-ергический механизм противосудорожного эффекта соединения РУ-1205 / К.Ю. Калитин, А. А. Спасов, О. Ю. Гречко, А. Г. Сухов, А. И. Вислобоков, В.А. Анисимова, А.Е. Матухно // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2017. – Т. 164. – №. 11. – С. 582-588.
7. Калитин, К.Ю. Противосудорожная и мембранотропная активность соединения РУ-1205 / К.Ю. Калитин, А. А. Спасов, О. Ю. Гречко, А. Г. Сухов, А. И. Вислобоков, В.А. Анисимова, А.Е. Матухно // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2017. – Т80. – №9. – С.28-34.
8. Спасов, А. А. Рецептор-зависимые механизмы противосудорожного действия производного бензимидазола РУ-1205 в сравнении с диазепамом и U-50,488 / А.А. Спасов, О.Ю. Гречко, К.Ю. Калитин, В.А. Анисимова//Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2018–Т81– №2– С3-6.

В работах отражены результаты исследований биологической активности insilico, данные по зависимости структуры и активности, результаты направленного поиска invivo, спектр антиконвульсивной активности на моделях острого и хронического эпилептогенеза, а также результаты исследований по механизму действия активного соединения РУ-1205.

Выбор официальных оппонентов и ведущей организации обосновывается их широкой известностью, своими достижениями в данной отрасли науки, наличием публикаций и способностью определить научную и практическую ценность диссертации.   

На автореферат поступили отзывы от:

• Заслуженного деятеля науки РФ, д.м.н. профессора Алехина Евгения Константиновича – профессора кафедры фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России;
• Заслуженного работника высшей школы РФ, д.м.н., профессора Венгеровского Александра Исааковича – зав. кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России;
• Заслуженного деятеля науки РФ, д.м.н., профессора Волчегорского Ильи Анатольевича – зав. кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России;
• Заслуженного деятеля науки РФ, д.м.н., профессора Ворониной Татьяны Александровны – зав. лабораторией психофармакологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова»;
• д.м.н., профессора Звартау Эдвин Эдуардович – зав. кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава Российской Федерации, директор Института фармакологии им. Л.В. Вальдмана;
• Заслуженного деятеля науки Республики Татарстан, д.м.н., профессора Зиганшина Айрата Усмановича – зав. кафедрой фармакологии фармацевтического факультета c курсами фармакогнозии и ботаники ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России;
• д.м.н., профессора Оковитого Сергея Владимировича – зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Минздрава России;
• Заслуженного деятеля науки РФ, Отличника здравоохранения РФ, д.б.н., профессора Плотникова Марка Борисовича – зав. отделом фармакологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга» Томского НИМЦ РАН;
• Заслуженного деятеля науки РФ, д.м.н., профессора Резникова Константина Михайловича – зав. кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко».

Все отзывы в целом положительные, не содержат существенных критических замечаний, в них отражены актуальность и значимость выполненной работы.

Заключение

Диссертационный совет отмечает, что на основании выполненных соискателем исследований:

разработанаконцепция перспективности создания веществ с противосудорожной активностью на основе галогенфенил производных бензимидазола, представляющими собой новый класс лигандов каппа-опиоидных рецепторов.

предложено научное обоснование противосудорожного действия соединения РУ-1205, связанное с каппа-опиоидным рецепторным профилем фармакологической активности;

доказано антиконвульсивное действие дигидрохлорида 9-(2- морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил) имидазо[1,2-а]-бензимидазола (соединение РУ-1205) у мышей и крыс при различных вариантах нарушения нейрональной активности на острых и хронических экспериментальных моделях эпилептогенеза; целесообразность дальнейших доклинических исследований соединения РУ-1205 с целью его внедрения в клиническую практику в качестве лекарственного препарата у пациентов с судорожным синдромом различной этиологии; высокая перспективность дальнейшего поиска противосудорожных препаратов с каппа-опиоидным рецепторным действием для купирования и профилактики эпилептических припадков, включая фармакорезистентные формы заболевания;

введеноновое представление о применении агониста каппа-опиоидных рецепторов – соединения РУ-1205, которое обладает не только широким спектром противосудорожного действия, но и проявляет нейропротективные эффекты у мышей при экспериментальном моделировании эпилептического синдрома.

Теоретическая значимостьисследованияобоснована тем, что:

 доказаноналичие противосудорожного действия у агониста каппа-опиоидных рецепторов – соединения РУ-1205 у мышей на моделях острого и хронического эпилептогенеза, при этом исследуемое вещество не провоцирует развития характерных для многих противосудорожных препаратов и каппа-опиоидных агонистов нежелательных эффектов, таких как толерантность, синдром отмены, нейротоксическое действие, вторично-подкрепляющие и аверсивные свойства;

применительно к проблематикедиссертации результативно (эффективно, то есть с получением обладающих новизной результатов) использован системно-обоснованный комплекс базовых методов доклинического изучения противосудорожных, нейротоксикологических, психоэмоциональных и вегетосоматических эффектов тестируемого вещества в совокупности с применением адекватных статистических методов обработки результатов;

изложенывеские доказательства необходимости проведения дальнейших исследований агонистов каппа-опиоидных рецепторов в качестве противосудорожных средств с широким спектром антиконвульсивного действия;

раскрытыоригинальные особенности противосудорожной активности структурно-нового представителя каппа-опиоидных лигандов из ряда парагалогенфенил производных бензимидазола;

изученмеханизм действия соединения РУ-1205 на различных уровнях регуляции нейрональной активности, включая влияние на каппа-опиоидные рецепторы, ГАМК-рецепторы, ионные токи кальция и натрия, электрофизиологические особенности фармакодинамики в пределах корковых зон, а также взаимодействие с анализаторами нейромедиаторных систем;

проведена модернизация модели синдрома отмены алкоголя на мышах путем поддержания интермиттирующей респираторной алкогольной интоксикации в течении нескольких дней.

Значение полученных соискателем результатов исследования для практики подтверждается тем, что:

разработаны ивнедреныновые теоретические положения по изучению противосудоржной активности парагалогенфенил производных бензимидазола, а также их представителя - агониста каппа-опиоидных рецепторов РУ-1205 в лекционные и практические курсы на кафедрах фармакологии и биоинформатики ВолгГМУ, фармакологии и биофармации ФУВ, фармацевтической и токсикологической химии ВолгГМУ, на кафедре фармакологии КубГМУ. Полученные данные используются для планирования синтеза новых соединений в НИИ физической и органической химии ЮФУ, а также в НОЦ фармацевтики КФУ. В работе НИИ фармакологии ВолгГМУ, ВМНЦ применяется комплексный подход для поиска и изучения новых соединений с антиконвульсивными свойствами;

определеныперспективы дальнейшего доклинического и клинического исследования соединения РУ-1205;

созданасистема практических рекомендаций для оптимизации поиска средств с противосудорожной активностью на основе привилегированных гетероциклических структур, позволяющая разрабатывать новые лекарственные средства не только с использованием эмпирического скрининга доступных молекул, но и методов, учитывающих особенности строения биологических мишеней, а также структуру потенциальных лигандов;

представленырекомендации для создания противосудорожных препаратов с принципиально новым механизмом действия.

Оценка достоверности результатовисследованиявыявила:

для экспериментальных работрезультаты исследований получены с применением современного оборудования и системного комплекса валидных методик insilico, in vitroи in vivo. Работа выполнена с использованием достаточного количества лабораторных животных, обеспечивающих воспроизводимость результатов в повторяющихся сериях экспериментов. Дизайн исследования включает необходимые для оценки достоверности группы контроля и сравнения. Значимость результатов подтверждается обоснованно выбранными методиками статистической обработкиданных;

теорияпостроена на основе данных о противосудорожной активности гетероциклических соединений (в частности, бензимидазолов с каппа-опиоидной агонистической активностью) и подтверждается полученными экспериментальными результатами;

идея работы базируетсяна исследованиях, ранее проведенных в ВолгГМУ, по изучению противосудорожной, агонистической каппа-опиоидной и нейропсихотропной активности фторфенил производных бензимидазольных систем;

использованныев работе теоретические положения базируются на согласовании собственных и опубликованных в литературе данных;

установленосоответствие полученных результатов с результатами, представленными в независимых источниках по данному направлению;

использованысовременные и валидные методы обработки полученных данных, представлены репрезентативные выборочные совокупности с обоснованием подбора единиц наблюдения.

Личный вклад соискателясостоит в непосредственном участии на всех этапах исследования: планировании, реализации, анализе, обработке и интерпретации полученных результатов, подготовке публикаций по выполненной работе.

Диссертация охватывает основные вопросы поставленной научной проблемы и соответствует критериям внутреннего единства и полноты, что подтверждается наличием последовательного плана исследования, непротиворечивой методологической платформой, концептуальностью и взаимосвязью выводов.

На заседании 27 февраля 2019 года диссертационный совет принял решение присудить Калитину Константину Юрьевичу ученую степень кандидата медицинских наук по специальности 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология.

При проведении тайного голосования диссертационный совет в количестве 19 человек, из них - 19 докторов наук по профилю рассматриваемой диссертации 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология, участвовавших в заседании, из 25 человек, входящих в состав совета, проголосовали: за присуждение учёной степени - 19, против - нет, недействительных бюллетеней – нет. 

Председатель заседания диссертационного совета Д.208.008.02, академик РАН Петров Владимир Иванович
Ученый секретарь диссертационного совета Д.208.008.02, д.б.н. Любовь Ивановна Бугаева

27 февраля 2019 г.