Информация о диссертации
- Кандидатская диссертация
- Литвинов Роман Александрович
- «Фармакотоксикологические свойства нового каппа-опиоидного агониста – производного бензимидазолов»
- 3.3.6. - Фармакология и клиническая фармакология
- медицинские науки
- 21.2.005.02
- Волгоградский государственный медицинский университет
- 400131, Волгоград, пл.Павших Борцов, 1 ВолгГМУ
- Предполагаемая дата защиты диссертации: 28 июня 2016 года
- [Полный текст диссертации (2 Мбайт)] (Опубликован: 25 марта 2016 года)
- [Автореферат диссертации (1018 кбайт)]
- Дата публикации объявления 26 апреля 2016 года
Отзывы на диссертацию *
- Научный руководитель
- Спасов Александр Алексеевич, заведующий кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ, академик РАН, Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н.
- Скачать отзыв (209 кбайт)
- Опубликован: 26 апреля 2016 года
- Официальный оппонент
- Т.А. Воронина, заведующая лабораторией психофармакологии ФГБНУ «НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова», доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ
- Скачать отзыв (285 кбайт)
- Опубликован: 15 июня 2016 года
- Официальный оппонент
- П.Д.Шабанов, заведующий кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, главный фармаколог Минобороны РФ, доктор медицинских наук профессор
- Скачать отзыв (301 кбайт)
- Опубликован: 15 июня 2016 года
- Ведущая организация
- А.И. Головко, ведущий научный сотрудник ФГБУН ИТ ФМБА России доктор медицинских наук, профессор
- Скачать отзыв (296 кбайт)
- Опубликован: 15 июня 2016 года
- Отзыв на автореферат
- Е.К. Алехин, заведующий кафедрой фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава РФ, З.д.н., д.м.н., профессор
- Скачать отзыв (167 кбайт)
- Опубликован: 15 июня 2016 года
- Отзыв на автореферат
- Бережнова Т.А., заведующий кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «Воронежский медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава РФ, д.м.н.
- Скачать отзыв (239 кбайт)
- Опубликован: 15 июня 2016 года
- Отзыв на автореферат
- Венгеровский Александр Исаакович, заведующий кафедрой фармакологии Сибирского государственного медицинского университета, заслуженный работник высшей школы РФ, профессор, доктор мед. наук ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
- Скачать отзыв (159 кбайт)
- Опубликован: 15 июня 2016 года
- Отзыв на автореферат
- И.А. Волчегорский, заведующий кафедрой фармакологии Южно-Уральского государственного медицинского университета, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор
- Скачать отзыв (96 кбайт)
- Опубликован: 15 июня 2016 года
- Отзыв на автореферат
- А.В. Воронков, заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, д.м.н., доцент
- Скачать отзыв (299 кбайт)
- Опубликован: 15 июня 2016 года
- Отзыв на автореферат
- Гараев Рамил Суфиахметович, заведующий кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор
- Скачать отзыв (235 кбайт)
- Опубликован: 15 июня 2016 года
- Отзыв на автореферат
- Маль Галина Сергеевна, заведующая кафедрой фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор
- Скачать отзыв (244 кбайт)
- Опубликован: 15 июня 2016 года
Решения диссертационного совета
Решением диссертационного совета Д.208.008.02 (созданный при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» МЗ РФ, приказ №714/нк от 02.11.2012) от 25.04.2016 года протокол №9 принята к публичной защите диссертация Литвинова Романа Александровича «Фармакотоксикологические свойства нового каппа-опиоидного агониста – производного бензимидазолов» на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология.
Научный руководитель: Академик РАН, д.м.н., профессор Спасов Александр Алексеевич
Научный консультант: д.м.н. Гречко Олеся Юрьевна
оппоненты: д.м. н., профессор, зав.лабораторией психофармакологии НИИ фармакологии имени В.В.Закусова- Воронина Татьяна Александровна; д.м.н., зав.каф. фармакологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ Шабанов Петр Дмитриевич
Ведущая организация: ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агенства», г. Санкт-Петербург
Председатель диссертационного совета Петров Владимир Иванович
Ученый секретарь диссертационного совета Бугаева Любовь Ивановна
Результаты публичной защиты (от 28.06.2016, протокол №16) в диссертационном совете Д.208.008.02, созданном на базе ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Литвинова Романа Александровича «Фармакотоксикологические свойства нового каппа-опиоидного агониста – производного бензимидазолов» по специальности 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология.
Постановили: считать кандидатскую диссертацию Литвинова Р.А., соответствующей требованиям п. 9 «Положения о порядке присуждения ученых степеней», утвержденного Постановлением Правительства Российской Федерации от 24.09.2013 г. № 842, в редакции от 21.04.2016 г. за №335, предъявляемым к диссертациям на соискание ученой степени кандидата наук и присудить ученую степень кандидата медицинских наук. Решение принято тайным голосованием: за - 20, против – нет, недействительных бюллетеней - нет.
Список членов диссертационного совета Д 208.008.02, присутствовавших на заседании совета 28.06.2016 г.: д. Тюренков И.Н. (председатель) 14.03.06; д. Бугаева Л.И. (ученый секретарь) 14.03.06; д. Спасов А.А. 14.03.06; д. Воронкова М.П. 14.03.06; д. Ганичева Л.М. 14.03.06; д. Доркина Е.Г. 14.03.06; д. Дудченко Г.П. 14.03.06; д. Калинина Т.С., д. Коновалов Д.А. 14.03.06; д. Косолапов В.А. 14.03.06; 14.03.06; д. Новиков М.С. 14.03.06; д. Озеров А.А. 14.03.06; д. Островский О.В. 14.03.06; д. Перфилова В.Н. 14.03.06; д. Решетько О.В. 14.03.06; д. Рогова Н.В. 14.03.06; д. Смирнова Л.А. 14.03.06; д. Симонян А.В. 14.03.06; д. Хохлов А.Л. 14.03.06; д. Черников М.В. 14.03.06.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА Д 208.008.02 на базе государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук аттестационное дело №_ решение диссертационного совета от 28 июня 2016 г. №16
О присуждении Литвинову Роману Александровичу, гражданину России, ученой степени кандидата медицинских наук.
Диссертация «Фармакотоксикологические свойства нового каппа-опиоидного агониста – производного бензимидазолов» по специальности 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология принята к защите протокол №9 от 25.04.2016 г. диссертационным советом Д 208.008.02 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования (ГБОУ ВПО) «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1, утвержден приказом ВАК России № 714/нк, от 02.11.2012 г. на срок действия Номенклатуры специальностей научных сотрудников.
Соискатель Литвинов Роман Александрович, 1987 г. рождения. В 2005 поступил и в 2011 окончил ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский институт» по специальности врач-биохимик, имеет сертификат специалиста по направлению «Клиническая лабораторная диагностика», полученный в 2012 г. С 2012 по 2015гг обучался в аспирантуре на базе кафедры фармакологии ВолгГМУ. С сентября 2015 г. работает ассистентом этой же кафедры.
Диссертация выполнена на кафедре фармакологии ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ.
Научный руководитель: академик РАН, д.м.н., профессор Спасов Александр Алексеевич, зав.каф. фармакологии Волгоградског гос. мед. университета.
Научный консультант: д.м.н Гречко Олеся Юрьевна, доцент кафедры фармакологии этого же университета.
Официальные оппоненты: Шабанов Петр Дмитриевич, д.м.н., зав. кафедрой фармакологии ФГБОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Мин. Обр. РФ.; Воронина Татьяна Александровна, д.м.н., зав. лаборатории психофармакологии ФГБУ «Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова» МЗ РФ;.
Ведущая организация – ФГБУ «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург – в своем положительном заключении, завизированным и подписанном директором, дмн Ивановым Максимом Борисовичем, указано, что диссертация Литвинова Р.А. является законченной научно-квалификационной работой, в которой на основании выполненных автором исследований разработаны теоретические положения, совокупность которых можно квалифицировать как достижение в развитии фармакологии и клинической фармакологии. Работа соответствует пункту 9 «Положение о порядке присуждения ученых степеней» (Постановление Правительства РФ от 24.09.2013 г. № 842) на соискание степени кандидата наук.
По теме диссертации опубликовано более 16 работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Комиссией Минобрнауки РФ. Наиболее значимые работы:
1. Изучение взаимодействия соединения РУ-1205 с анализаторами нейромедиаторных систем / А.А. Спасов, О.Ю. Гречко, Д.М. Штарева, А.И. Ращенко, К.Ю. Калитин, Р.А. Литвинов // Журнал «Вестник Волгоградского государственного медицинского университета», 2014. – № 2 (50). – С. 120-122.
2. Анальгетическая активность производного бензимидазола на моделях воспалительной боли / О.Ю. Гречко, Н.В. Елисеева, А.А. Спасов, Р.А. Литвинов // Журнал «Вестник Волгоградского государственного медицинского университета». – 2016. – №2 (57). – С. 101-103.
3. Изучение физической зависимости и толерантности к антиноцицептивному действию соединения РУ-1205 /О.Ю. Гречко, Д.М. Штарёва, А.А. Спасов, Р.А. Литвинов, А.И. Ращенко//Журнал «Экспериментальная и клиническая фармакология». – 2016. – Т. 79. - № 4. – С. 83-86.
Диссертационный совет отмечает, что на основании выполненных соискателем исследований:
Разработана система методического поиска и оценки сопутствующих нежелательных эффектов активации мю- и каппа-опиоидных рецепторов производными бензимидазола, представляющими новый класс каппа-рецепторных лигандов.
Предложены: системный подход к доклинической оценке наиболее опасных эффектов, сопровождающих обезболивающее действие опиоидных агонистов (в числе оцениваемых реакций – нейропсихические, психоэмоциональные и вегетосоматические расстройства); методы анализа зависимости нежелательных сопутствующих реакций от рецепторного профиля.
Доказана обоснованность дальнейших испытаний дигидрохлорида 9-(2- морфолиноэтил) -2- (4-фторфенил) имидазо [1,2-а]-бензимидазола (соединение РУ-1205) с целью разработки безопасного и эффективного опиоидного анальгетика с каппа-рецепторным профилем фармакологической активности, а также перспективность дальнейшего синтеза производных имидазо[1,2-α]бензимидазола и поиска у новых молекул каппа-рецепторного механизма действия.
Введены теоретические представления об особенностях действия вещества РУ-1205 на различные подтипы опиоидных рецепторов.
Теоретическая значимость исследования:
Доказано, что каппа-опиоидный анальгетик – соединение РУ-1205 – проявляет выраженную анальгетическую активность в широком диапазоне доз, которая может сопровождаться повышением диуреза. При этом тестируемое вещество не провоцирует возникновение наиболее опасных мю-опосредованных нейропсихических и психоэмоциональных расстройств (толерантность к анальгетическому эффекту, абстинентный синдром, патологическое пристрастие, нарушения мотивационной деятельности), не вызывает выраженных нарушений вегетативно-соматической регуляции (респираторная функция, моторика ЖКТ, зрачковые реакции и др.), значимо не изменяет рефлекторную активность (при достижении дозы 50 мг/кг возможно угнетение нервной системы; ЭД50 анальгетической эффективности вещества составляет 0,02 мг/кг внутрибрюшинно, тест «горячая пластина»,).
Применительно к проблематике диссертации результативно использован комплекс существующих современных методических подходов к доклиническому изучению анальгетических, нейротоксикологических, психоэмоциональных и вегетосоматических эффектов тестируемого вещества. Полученные результаты характеризуются высокой теоретической и научно-практической значимостью.
Изложены этапы: изучения анальгетической активности в широком диапазоне доз; подтверждения рецепторного профиля опиоидного агониста; оценки нежелательных сопутствующих эффектов опиоид-рецепторной активации; изучения неспецифической нейротоксичности.
Раскрыты особенности фармакологической активности структурно-нового класса каппа-опиоидных лигандов.
Изучен и подтвержден каппа-рецепторный механизм обезболивающей активности соединения РУ-1205 в широком диапазоне доз. В большом количестве тестов (индукция абстинентного синдрома, лекарственная дифференцировка, электрическая самостимуляция зон «награды» головного мозга, внутривенное самовведение, условная реакция избегания места, форсированного неизбегаемого плавания, актометрия и удержание на вращающемся стержне) доказано отсутствие способности провоцировать нежелательные опиоид-опосредованные нейропсихоэмоциональные расстройства. Показано, что вещество не вызывает формирования толерантности к анальгетическому эффекту в оптимальной и десятикратно превышенной обезболивающих дозах (подкожно, внутрь), абстинентного синдрома, значимого нарушения мотивационной деятельности (седация, дисфория, эйфория) в диапазоне доз от 0,1 до 50 мг/кг (внутрибрюшинно). Установлено, что вещество РУ-1205 не угнетает дыхание и не имеет значимого воздействия на вегетативную регуляцию и рефлекторную активность в диапазоне доз 0,1-50 мг/кг (при достижении верхнего порога возможно угнетение нервной системы). Выявлено, что соединение может оказывать диуретическое действие.
Проведена модернизация алгоритмов поиска и изучения анальгетической и аддиктивной активностей, а также аверсивного действия веществ.
Практическое значение полученных результатов:
Разработан и внедрен в научно-практическую деятельность подход к оценке специфических фармакотоксикологических свойств каппа-опиоидных агонистов. Базы внедрения: кафедра фармакологии, кафедра фармакологии и биофармации ФУВ, кафедра фармацевтической и токсикологической химии Волгоградского государственного медицинского университета, кафедра фармакологии Кубанского государственного медицинского университета. В работе НИИ фармакологии ВолгГМУ, Волгоградского научного медицинского центра применяется комплексный подход для поиска и изучения свойств новых соединений с каппа-агонистической активностью.
Определеныцелесообразность дальнейших исследований соединения РУ-1205 в качестве потенциального обезболивающего средства с новым механизмом действия и перспективность продолжения синтеза замещенных производных имидазо[1,2-α]бензимидазола, как соединений с избирательной каппа-агонистической активностью.
Представлены: данные об анальгетическом действии соединения РУ-1205 в широком диапазоне доз, а также результаты испытаний вещества на наличие аддиктивной, аверсивной, нейротоксикологической, респираторно-депрессивной активностей, исследованы способность провоцировать лекарственную зависимость, влиять на диурез и пропульсивную активность ЖКТ.
Оценка достоверности результатов выявила:
Результаты исследований получены на современном сертифицированном оборудовании и с применением информативных методик invitro и invivo. Исследования аддиктивной активности проведены на базе НИИ фармакологии имени А.В. Вальдмана при ПСПбГМУ имени И.П. Павлова. Работа выполнена с использованием большого количества лабораторных животных (15 кроликов-самцов породы «Шиншилла», 698 половозрелых белых мышей и 132 нелинейных белых крыс дикого типа). Дизайн исследования включает необходимые для оценки достоверности группы контроля и сравнения. Достоверность табличных данных подтверждается обоснованно подобранными методиками статистической обработки.
Теоретическая составляющая построена на проверяемых данных, установленные результаты согласуются с основными, опубликованными в научно-медицинских изданиях отечественной и зарубежной печати.
Идея работы базируется на исследованиях, ранее проведенных в ВолгГМУ по изучению обезболивающей активности фторфенил производных бензимидазольных систем.
Использованы сравнения материалов, полученных диссертантом, и представленных в научной литературе, современные и информативные методы сбора и обработки исходной информации а также адекватные критерии статистической обработки первичного материала.
Установлено, что соединение РУ-1205 в дозах многократно превышающих анальгетические, не вызывает специфических опиоидных и неспецифических нейротоксических эффектов.
Личный вклад соискателя состоит в поиске и анализе отечественных и зарубежных источников литературы, непосредственном участии в исследовании фармакологической активности соединения РУ-1205, обсуждении результатов, разработке практических рекомендаций. При написании диссертационной работы автором проведены сбор первичных данных, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов, формулировка выводов и оформление рукописи диссертации и автореферата.
На заседании 28 июня 2016 г. диссертационный совет принял решение присудить Литвинову Роману Александровичу ученую степень кандидата медицинских наук.
При проведении тайного голосования диссертационный совет в количестве 20 человек, из них 20 докторов наук по профилю рассматриваемой диссертации 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология, участвовавших в заседании, из 25 человек, входящих в состав совета, проголосовали: за – 20, против – нет, недействительных бюллетеней – нет.
Председатель диссертационного совета Тюренков Иван Николаевич
Ученый секретарь диссертационного совета Бугаева Любовь Ивановна
28.06.2016