Материалы к защите диссертации: Литвинов Роман Александрович

Информация о диссертации

Кандидатская диссертация

Литвинов Роман Александрович

«Фармакотоксикологические свойства нового каппа-опиоидного агониста – производного бензимидазолов»

3.3.6. - Фармакология и клиническая фармакология

медицинские науки

21.2.005.02

Волгоградский государственный медицинский университет

400131, Волгоград, пл.Павших Борцов, 1 ВолгГМУ

Предполагаемая дата защиты диссертации: 28 июня 2016 года

[Полный текст диссертации (2 Мбайт)] (Опубликован: 25 марта 2016 года)

[Автореферат диссертации (1018 кбайт)]

Дата публикации объявления 26 апреля 2016 года

Отзывы на диссертацию *

Научный руководитель

Спасов Александр Алексеевич, заведующий кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ, академик РАН, Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н.

Скачать отзыв (209 кбайт)

Опубликован: 26 апреля 2016 года

Официальный оппонент

Т.А. Воронина, заведующая лабораторией психофармакологии ФГБНУ «НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова», доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

Скачать отзыв (285 кбайт)

Опубликован: 15 июня 2016 года

Официальный оппонент

П.Д.Шабанов, заведующий кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, главный фармаколог Минобороны РФ, доктор медицинских наук профессор

Скачать отзыв (301 кбайт)

Опубликован: 15 июня 2016 года

Ведущая организация

А.И. Головко, ведущий научный сотрудник ФГБУН ИТ ФМБА России доктор медицинских наук, профессор

Скачать отзыв (296 кбайт)

Опубликован: 15 июня 2016 года

Отзыв на автореферат

Е.К. Алехин, заведующий кафедрой фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава РФ, З.д.н., д.м.н., профессор

Скачать отзыв (167 кбайт)

Опубликован: 15 июня 2016 года

Отзыв на автореферат

Бережнова Т.А., заведующий кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «Воронежский медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава РФ, д.м.н.

Скачать отзыв (239 кбайт)

Опубликован: 15 июня 2016 года

Отзыв на автореферат

Венгеровский Александр Исаакович, заведующий кафедрой фармакологии Сибирского государственного медицинского университета, заслуженный работник высшей школы РФ, профессор, доктор мед. наук ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Скачать отзыв (159 кбайт)

Опубликован: 15 июня 2016 года

Отзыв на автореферат

И.А. Волчегорский, заведующий кафедрой фармакологии Южно-Уральского государственного медицинского университета, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Скачать отзыв (96 кбайт)

Опубликован: 15 июня 2016 года

Отзыв на автореферат

А.В. Воронков, заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, д.м.н., доцент

Скачать отзыв (299 кбайт)

Опубликован: 15 июня 2016 года

Отзыв на автореферат

Гараев Рамил Суфиахметович, заведующий кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор

Скачать отзыв (235 кбайт)

Опубликован: 15 июня 2016 года

Отзыв на автореферат

Маль Галина Сергеевна, заведующая кафедрой фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор

Скачать отзыв (244 кбайт)

Опубликован: 15 июня 2016 года

Решения диссертационного совета

Решением диссертационного совета Д.208.008.02 (созданный при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» МЗ РФ, приказ №714/нк от 02.11.2012)  от 25.04.2016 года протокол №9 принята к публичной защите диссертация Литвинова Романа Александровича «Фармакотоксикологические свойства нового каппа-опиоидного агониста – производного бензимидазолов» на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология.

Научный руководитель: Академик РАН, д.м.н., профессор Спасов Александр Алексеевич

Научный консультант: д.м.н. Гречко Олеся Юрьевна

оппоненты: д.м. н., профессор, зав.лабораторией психофармакологии НИИ фармакологии имени В.В.Закусова- Воронина Татьяна Александровна; д.м.н., зав.каф. фармакологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ Шабанов Петр Дмитриевич

Ведущая организация: ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агенства», г. Санкт-Петербург

Председатель диссертационного совета Петров Владимир Иванович
Ученый секретарь диссертационного совета Бугаева Любовь Ивановна

 

Результаты публичной защиты (от 28.06.2016, протокол №16) в диссертационном совете Д.208.008.02, созданном на базе ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Литвинова Романа Александровича «Фармакотоксикологические свойства нового каппа-опиоидного агониста – производного бензимидазолов» по специальности 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология.

Постановили: считать кандидатскую диссертацию Литвинова Р.А., соответствующей требованиям п. 9 «Положения о порядке присуждения ученых степеней», утвержденного Постановлением Правительства Российской Федерации от 24.09.2013 г. № 842, в редакции от 21.04.2016 г. за №335, предъявляемым к диссертациям на соискание ученой степени кандидата наук и присудить ученую степень кандидата медицинских наук. Решение принято тайным голосованием: за - 20, против – нет, недействительных бюллетеней - нет.

 

Список членов диссертационного совета Д 208.008.02, присутствовавших на заседании совета 28.06.2016 г.: д. Тюренков И.Н. (председатель) 14.03.06; д. Бугаева Л.И. (ученый секретарь) 14.03.06; д. Спасов А.А. 14.03.06; д. Воронкова М.П. 14.03.06; д. Ганичева Л.М. 14.03.06; д. Доркина Е.Г. 14.03.06; д. Дудченко Г.П. 14.03.06; д. Калинина Т.С., д. Коновалов Д.А. 14.03.06; д. Косолапов В.А. 14.03.06; 14.03.06; д. Новиков М.С. 14.03.06; д. Озеров А.А. 14.03.06; д. Островский О.В. 14.03.06; д. Перфилова В.Н. 14.03.06; д. Решетько О.В. 14.03.06; д. Рогова Н.В. 14.03.06; д. Смирнова Л.А. 14.03.06; д. Симонян А.В. 14.03.06; д. Хохлов А.Л. 14.03.06; д. Черников М.В. 14.03.06.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА Д 208.008.02 на базе государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук аттестационное дело №_ решение диссертационного совета от 28 июня 2016 г. №16

 

О присуждении Литвинову Роману Александровичу, гражданину России, ученой степени кандидата медицинских наук.

 

Диссертация «Фармакотоксикологические свойства нового каппа-опиоидного агониста – производного бензимидазолов» по специальности 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология принята к защите протокол №9 от 25.04.2016 г. диссертационным советом Д 208.008.02 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования (ГБОУ ВПО) «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1, утвержден приказом ВАК России № 714/нк, от 02.11.2012 г. на срок действия Номенклатуры специальностей научных сотрудников.

 

Соискатель Литвинов Роман Александрович, 1987 г. рождения. В 2005 поступил и в 2011 окончил ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский институт» по специальности врач-биохимик, имеет сертификат специалиста по направлению «Клиническая лабораторная диагностика», полученный в 2012 г. С 2012 по 2015гг обучался в аспирантуре на базе кафедры фармакологии ВолгГМУ. С сентября 2015 г. работает ассистентом этой же кафедры.

Диссертация выполнена на кафедре фармакологии ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ.

Научный руководитель: академик РАН, д.м.н., профессор Спасов Александр Алексеевич, зав.каф. фармакологии Волгоградског гос. мед. университета.

Научный консультант: д.м.н Гречко Олеся Юрьевна, доцент кафедры фармакологии этого же университета.

Официальные оппоненты: Шабанов Петр Дмитриевич, д.м.н., зав. кафедрой фармакологии ФГБОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Мин. Обр. РФ.; Воронина Татьяна Александровна, д.м.н., зав. лаборатории психофармакологии ФГБУ «Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова» МЗ РФ;.

Ведущая организация – ФГБУ «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург – в своем положительном заключении, завизированным и подписанном директором, дмн Ивановым Максимом Борисовичем, указано, что диссертация Литвинова Р.А. является законченной научно-квалификационной работой, в которой на основании выполненных автором исследований разработаны теоретические положения, совокупность которых можно квалифицировать как достижение в развитии фармакологии и клинической фармакологии. Работа соответствует пункту 9 «Положение о порядке присуждения ученых степеней» (Постановление Правительства РФ от 24.09.2013 г. № 842) на соискание степени кандидата наук.

По теме диссертации опубликовано более 16 работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Комиссией Минобрнауки РФ. Наиболее значимые работы:

 

1. Изучение взаимодействия соединения РУ-1205 с анализаторами нейромедиаторных систем / А.А. Спасов, О.Ю. Гречко, Д.М. Штарева, А.И. Ращенко, К.Ю. Калитин, Р.А. Литвинов // Журнал «Вестник Волгоградского государственного медицинского университета», 2014. – № 2 (50). – С. 120-122.

2.      Анальгетическая активность производного бензимидазола на моделях воспалительной боли / О.Ю. Гречко, Н.В. Елисеева, А.А. Спасов, Р.А. Литвинов // Журнал «Вестник Волгоградского государственного медицинского университета». – 2016. – №2 (57). – С. 101-103.

3. Изучение физической зависимости и толерантности к антиноцицептивному действию соединения РУ-1205 /О.Ю. Гречко, Д.М. Штарёва, А.А. Спасов, Р.А. Литвинов, А.И. Ращенко//Журнал «Экспериментальная и клиническая фармакология». – 2016. – Т. 79. - № 4. – С. 83-86.

Диссертационный совет отмечает, что на основании выполненных соискателем исследований:

Разработана система методического поиска и оценки сопутствующих нежелательных эффектов активации мю- и каппа-опиоидных рецепторов производными бензимидазола, представляющими новый класс каппа-рецепторных лигандов.

Предложены: системный подход к доклинической оценке наиболее опасных эффектов, сопровождающих обезболивающее действие опиоидных агонистов (в числе оцениваемых реакций – нейропсихические, психоэмоциональные и вегетосоматические расстройства); методы анализа зависимости нежелательных сопутствующих реакций от рецепторного профиля.

Доказана обоснованность дальнейших испытаний дигидрохлорида 9-(2- морфолиноэтил) -2- (4-фторфенил) имидазо [1,2-а]-бензимидазола (соединение РУ-1205) с целью разработки безопасного и эффективного опиоидного анальгетика с каппа-рецепторным профилем фармакологической активности, а также перспективность дальнейшего синтеза производных имидазо[1,2-α]бензимидазола и поиска у новых молекул каппа-рецепторного механизма действия.

Введены теоретические представления об особенностях действия вещества РУ-1205 на различные подтипы опиоидных рецепторов.

Теоретическая значимость исследования:

Доказано, что каппа-опиоидный анальгетик – соединение РУ-1205 – проявляет выраженную анальгетическую активность в широком диапазоне доз, которая может сопровождаться повышением диуреза. При этом тестируемое вещество не провоцирует возникновение наиболее опасных мю-опосредованных нейропсихических и психоэмоциональных расстройств (толерантность к анальгетическому эффекту, абстинентный синдром, патологическое пристрастие, нарушения мотивационной деятельности), не вызывает выраженных нарушений вегетативно-соматической регуляции (респираторная функция, моторика ЖКТ, зрачковые реакции и др.), значимо не изменяет рефлекторную активность (при достижении дозы 50 мг/кг возможно угнетение нервной системы; ЭД₅₀ анальгетической эффективности вещества составляет 0,02 мг/кг внутрибрюшинно, тест «горячая пластина»,).

Применительно к проблематике диссертации результативно использован комплекс существующих современных методических подходов к доклиническому изучению анальгетических, нейротоксикологических, психоэмоциональных и вегетосоматических эффектов тестируемого вещества. Полученные результаты характеризуются высокой теоретической и научно-практической значимостью.

Изложены этапы: изучения анальгетической активности в широком диапазоне доз; подтверждения рецепторного профиля опиоидного агониста; оценки нежелательных сопутствующих эффектов опиоид-рецепторной активации; изучения неспецифической нейротоксичности.

Раскрыты особенности фармакологической активности структурно-нового класса каппа-опиоидных лигандов.

Изучен и подтвержден каппа-рецепторный механизм обезболивающей активности соединения РУ-1205 в широком диапазоне доз. В большом количестве тестов (индукция абстинентного синдрома, лекарственная дифференцировка, электрическая самостимуляция зон «награды» головного мозга, внутривенное самовведение, условная реакция избегания места, форсированного неизбегаемого плавания, актометрия и удержание на вращающемся стержне) доказано отсутствие способности провоцировать нежелательные опиоид-опосредованные нейропсихоэмоциональные расстройства. Показано, что вещество не вызывает формирования толерантности к анальгетическому эффекту в оптимальной и десятикратно превышенной обезболивающих дозах (подкожно, внутрь), абстинентного синдрома, значимого нарушения мотивационной деятельности (седация, дисфория, эйфория) в диапазоне доз от 0,1 до 50 мг/кг (внутрибрюшинно). Установлено, что вещество РУ-1205 не угнетает дыхание и не имеет значимого воздействия на вегетативную регуляцию и рефлекторную активность в диапазоне доз 0,1-50 мг/кг (при достижении верхнего порога возможно угнетение нервной системы). Выявлено, что соединение может оказывать диуретическое действие.

Проведена модернизация алгоритмов поиска и изучения анальгетической и аддиктивной активностей, а также аверсивного действия веществ.

Практическое значение полученных результатов:

Разработан и внедрен в научно-практическую деятельность подход к оценке специфических фармакотоксикологических свойств каппа-опиоидных агонистов. Базы внедрения: кафедра фармакологии, кафедра фармакологии и биофармации ФУВ, кафедра фармацевтической и токсикологической химии Волгоградского государственного медицинского университета, кафедра фармакологии Кубанского государственного медицинского университета. В работе НИИ фармакологии ВолгГМУ, Волгоградского научного медицинского центра применяется комплексный подход для поиска и изучения свойств новых соединений с каппа-агонистической активностью.

Определеныцелесообразность дальнейших исследований соединения РУ-1205 в качестве потенциального обезболивающего средства с новым механизмом действия и перспективность продолжения синтеза замещенных производных имидазо[1,2-α]бензимидазола, как соединений с избирательной каппа-агонистической активностью.

Представлены: данные об анальгетическом действии соединения РУ-1205 в широком диапазоне доз, а также результаты испытаний вещества на наличие аддиктивной, аверсивной, нейротоксикологической, респираторно-депрессивной активностей, исследованы способность провоцировать лекарственную зависимость, влиять на диурез и пропульсивную активность ЖКТ.

Оценка достоверности результатов выявила:

Результаты исследований получены на современном сертифицированном оборудовании и с применением информативных методик invitro и invivo. Исследования аддиктивной активности проведены на базе НИИ фармакологии имени А.В. Вальдмана при ПСПбГМУ имени И.П. Павлова. Работа выполнена с использованием большого количества лабораторных животных (15 кроликов-самцов породы «Шиншилла», 698 половозрелых белых мышей и 132 нелинейных белых крыс дикого типа). Дизайн исследования включает необходимые для оценки достоверности группы контроля и сравнения. Достоверность табличных данных подтверждается обоснованно подобранными методиками статистической обработки.

Теоретическая составляющая построена на проверяемых данных, установленные результаты согласуются с основными, опубликованными в научно-медицинских изданиях отечественной и зарубежной печати.

Идея работы базируется на исследованиях, ранее проведенных в ВолгГМУ по изучению обезболивающей активности фторфенил производных бензимидазольных систем.

Использованы сравнения материалов, полученных диссертантом, и представленных в научной литературе, современные и информативные методы сбора и обработки исходной информации а также адекватные критерии статистической обработки первичного материала.

Установлено, что соединение РУ-1205 в дозах многократно превышающих анальгетические, не вызывает специфических опиоидных и неспецифических нейротоксических эффектов.

Личный вклад соискателя состоит в поиске и анализе отечественных и зарубежных источников литературы, непосредственном участии в исследовании фармакологической активности соединения РУ-1205, обсуждении результатов, разработке практических рекомендаций. При написании диссертационной работы автором проведены сбор первичных данных, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов, формулировка выводов и оформление рукописи диссертации и автореферата.

На заседании 28 июня 2016 г. диссертационный совет принял решение присудить Литвинову Роману Александровичу ученую степень кандидата медицинских наук.

При проведении тайного голосования диссертационный совет в количестве 20 человек, из них 20 докторов наук по профилю рассматриваемой диссертации 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология, участвовавших в заседании, из 25 человек, входящих в состав совета, проголосовали: за – 20, против – нет, недействительных бюллетеней – нет.

Председатель диссертационного совета Тюренков Иван Николаевич

Ученый секретарь диссертационного совета Бугаева Любовь Ивановна

28.06.2016