Вход в систему 
ИНФОРМАЦИЯ О ДИССЕРТАЦИИ
Докторская диссертация
Бабков Денис Александрович
«МИШЕНЬ-ОРИЕНТИРОВАННЫЙ ПОИСК АНТИДИАБЕТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА »
3.3.6. - Фармакология и клиническая фармакология
фармацевтические науки
400131, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1 ВолгГМУ
Предполагаемая дата защиты диссертации: 15 июня 2023 года
[Полный текст диссертации (8.9 МБайт)] (Опубликован: 11 ноября 2022 года)
[Автореферат диссертации (1.44 МБ)] (Опубликован: 16 февраля 2023 года)
ОТЗЫВЫ НА ДИССЕРТАЦИЮ *
Научный консультант
Спасов Александр Алексеевич, заведующий кафедрой фармакологии и биоинформатики ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, д.м.н., профессор
Скачать отзыв (558 кбайт)
Опубликован: 16 января 2023 года
Васильев Павел Михайлович, заведующий лабораторией информационных технологий в фармакологии и компьютерного моделирования лекарств
НЦИЛС ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ, д.м.н.
Скачать отзыв (498 кбайт)
Опубликован: 22 феваря 2023 года
Официальные оппоненты:
Каленикова Елена Игоревна, заведующий кафедрой фармацевтической химии, фармакогнозии и организации фармацевтического дела факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», д.фарм.н.
Скачать отзыв (4.7 Мбайт)
Опубликован: 1 июня 2023 года
Воронина Татьяна Александровна, заведующий лабораторией психофармакологии ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», д.м.н.
Скачать отзыв (3.7 Мбайт)
Опубликован: 1 июня 2023 года
Покровский Михаил Владимирович, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки РФ, д.м.н.
Скачать отзыв (4.8 Мбайт)
Опубликован: 1 июня 2023 года
Ведущее учреждение:
Шабанов Петр Дмитриевич, заведующий отделом нейрофармакологии им. С.В. Аничкова Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины», г. Санкт-Петербург, д.м.н.
Скачать отзыв (5.6 Мбайт)
Опубликован: 1 июня 2023 года
Отзывы на автореферат:
Венгеровский Александр Исаакович, профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, д.м.н., З.Д.Н. РФ
Скачать отзыв (538 Кбайт)
Опубликован: 5 июня 2023 года
Медведев Олег Стефанович, заведующий кафедрой фармакологии Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, д.м.н.
Скачать отзыв (974 Кбайт)
Опубликован: 5 июня 2023 года
Оковитый Сергей Владимирович, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России, д.м.н.
Скачать отзыв (676 Мбайт)
Опубликован: 5 июня 2023 года
Звартау Эдвин Эдуардович, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, д.м.н.
Скачать отзыв (869 Кбайт)
Опубликован: 5 июня 2023 года
Пахомова А.В., заведующая лабораторией регенеративной фармакологии НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга, д.м.н.
Скачать отзыв (1.1 Мбайт)
Опубликован: 5 июня 2023 года
Поройков Владимир Васильевич, главный научный сотрудник, заведующий отделом биоинформатики и лабораторией структурно-функционального конструирования лекарств ФГБНУ «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича», член корреспондент РАН, д.б.н., к.ф.-м.н.
Скачать отзыв (1.5 Мбайт)
Опубликован: 14 июня 2023 года
Решение диссертационного совета
Решением диссертационного совета 21.2.005.02 «Волгоградский государственный медицинский университет» МЗ РФ, приказ №714/нк от 02.11.2012) от 14.02.2023 года протокол №1 принята к публичной защите диссертация Бабкова Дениса Александровича на тему: «МИШЕНЬ-ОРИЕНТИРОВАННЫЙ ПОИСК АНТИДИАБЕТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА » по специальности 3.3.6. – Фармакология, клиническая фармакология (фармацевтические науки).
Научные консультанты: академик РАН д.м.н. Спасов Александр Алексеевич; д.б.н. Васильев Павел Михайлович
Официальные оппоненты: Каленикова Елена Игоревна, доктор фармацевтических наук, профессор, заведующий кафедрой фармацевтической химии, фармакогнозии и организации фармацевтического дела Факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский Государственный университет имени М.В. Ломоносова» (г.Москва). Воронина Татьяна Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией психофармакологии ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (г.Москва);
Покровский Михаил Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки РФ (г.Белгород);
Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины» Минздрава России
| Совета 21.2.005.02, академик РАН |
В.И.Петров |
|
Ученый секретарь диссертационного совета 21.2.005.02, д.м.н. |
О.В.Шаталова |
|
14 февраля 2023 г |
Решение диссертационного совета
Решением диссертационного совета 21.2.005.02 от 28.03.2023 г. протокол №5 дата защиты соискателя Бабкова Д.А. перенесена на 15.06.2023г. в связи с назначенным заседанием РАН (23.05.-24.05.2023г.), членами которого являются академики РАН: В.И. Петров (председатель диссертационного совета 21.2.005.02), А.А. Спасов (заместитель председателя диссертационного совета 21.2.005.02), А.Л. Хохлов (член диссертационного совета 21.2.005.02) и член корреспондент РАН И.Н. Тюренков (член диссертационного совета 21.2.005.02). Отсутствие данных членов совета на запланированном 25 мая 2023 г. заседании создает сложности в процедуре проведения заседания диссертационного совета и наличии кворума.
Результаты публичной защиты в диссертационном совете 21.2.005.02, созданном на базе ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, от 15 июня 2023 г., протокол № 7, диссертации на соискание учёной степени доктора фармацевтических наук Бабкова Дениса Александровича «Мишень-ориентированный поиск антидиабетических соединений и их фармакологические свойства» по специальности 3.3.6. - Фармакология, клиническая фармакология (фармацевтические науки).
В соответствии с постановлением Правительства РФ от 20.03.2021 г. № 426 «О внесении изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации» и Приказом Минобрнауки России от 07.06.2021 г. № 458 «О внесении изменений в Положение о совете по защите диссертацией на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук, утвержденное приказом Минобрнауки России от 10.11.2017 г. № 1093», рекомендациями Минобрнауки России от 28.10.2021 г. № МН-3/8539 «О работе диссертационных советов в удаленном интерактивном режиме», защита диссертации Бабкова Д.А. на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук по специальности 3.3.6. – Фармакология, клиническая фармакология (фармацевтические науки) проводилась в удаленном интерактивном режиме.
Постановили: считать докторскую диссертацию Бабкова Д.А. соответствующей требованиям п. 9 «Положения о порядке присуждения ученых степеней», утвержденного Постановлением Правительства Российской Федерации от 24.09.2013 г. № 842, предъявляемым к диссертациям на соискание ученой степени доктора наук и присвоить учёную степень доктора фармацевтических наук.
Решение принято тайным электронным голосованием: за – 21, против – нет, воздержавшихся – нет.
Список членов диссертационного совета 21.2.005.02, присутствовавших в зале на заседании совета 15 июня 2023 г.: академик РАН, д.м.н. Петров В.И. (председатель совета); академик РАН, д.м.н. Спасов А.А. (зам. председателя совета), д.м.н. Шаталова О.В. (ученый секретарь), чл-корр. РАН, д.м.н. Тюренков И.Н.; д.б.н. Бугаева Л.И.; д.б.н. Васильев П.М.; д.б.н. Воронкова М.П., д.фарм.н., Ганичева Л.М.; д.б.н. Дудченко Г.П.; д.м.н. Косолапов В.А.; д.фарм.н. Новиков М.С.; д.х.н. Озеров А.А., д.м.н. Островский О.В.; д.б.н. Перфилова В.Н; д.б.н. Смирнова-Л.А., д.м.н. Черников М.В.. Члены совета, участвующие на заседании совета в удаленном интерактивном режиме д.м.н. Батурин В.А. д.б.н. Зобов В.В.. д.фарм.н. Коновалов Д.А., д.фарм. н. Куркин Д.В., д.м.н. Решетько О.В.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА 21.02.005.02, СОЗДАННОГО НА БАЗЕ ФЕДЕРАЛЬНОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО БЮДЖЕТНОГО ОБРАЗОВАТЕЛЬНОГО УЧРЕЖДЕНИЯ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПО ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА НАУК
аттестационное дело №_______
решение диссертационного совета от 15.06.2023, протокол №7
О присуждении Бабкову Денису Александровичу, гражданину Российской Федерации, ученой степени доктора фармацевтических наук.
Диссертация «Мишень-ориентированный поиск антидиабетических соединений и их фармакологические свойства» по специальности 3.3.6. – Фармакология, клиническая фармакология принята к защите 14.02.2023, протокол №1 диссертационным советом 21.2.005.02, созданным на базе Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России), 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1, (совет утвержден приказом № 714/нк, от 02.11.2012, на период действия номенклатуры специальностей научных работников).
Соискатель Бабков Денис Александрович, 1989 года рождения. В 2012 году с отличием окончил фармацевтический факультет ГБОУ ВПО ВолгГМУ по специальности «Фармация». С 2012 по 2015 год проходил обучение в аспирантуре на кафедре фармацевтической и токсикологической химии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. По окончании аспирантуры в диссертационном совете Д 002.235.01 при ФГБУН Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН успешно защищена диссертационная работа «Синтез и антивирусная активность новых полиядерных производных урацила» с присвоением ученой степени кандидата химических наук по специальности ВАК 03.01.03 – Молекулярная биология.
В 2015 г. Бабков Денис Александрович принят на должность м.н.с. лаборатории антиоксидантных средств НИИ фармакологии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России и ассистента кафедры фармакологии. В 2019 г. избран на должность с.н.с. лаборатории, а в 2020 г. на должность доцента кафедры фармакологии и биоинформатики ВолгГМУ. Диссертация выполнена в ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России.
Научные консультанты:
академик РАН, д.м.н., профессор, З.Д.Н. РФ Спасов Александр Алексеевич, заведующий кафедрой фармакологии и биоинформатики ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России;
д.б.н., доцент Васильев Павел Михайлович, заведующий лабораторией информационных технологий в фармакологии и компьютерного моделирования лекарств НЦИЛС ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России.
Официальные оппоненты:
Каленикова Елена Игоревна, заведующая кафедрой фармацевтической химии, фармакогнозии и организации фармацевтического дела факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», доктор фармацевтических наук, профессор;
Воронина Татьяна Александровна, заведующая лабораторией психофармакологии ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», доктор медицинских наук, профессор;
Покровский Михаил Владимирович, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки РФ, доктор медицинских наук, профессор;
– дали положительные отзывы на диссертацию.
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины», в своем положительном заключении, подписанном д.м.н., профессором, заведующим отделом нейрофармакологии им. С.В. Аничкова Шабановым Петром Дмитриевичем, указала, что диссертация Бабкова Д.А. является законченной научно-квалификационной работой, в которой содержится решение актуальной научной проблемы – разработки системы мишень-ориентированного поиска соединений-регуляторов активности киназ, обладающих комплексными антидиабетогенными свойствами – снижающими периферическую исулинорезистентность и системное воспаление, стимулирующих пролиферацию β-клеток поджелудочной железы, нормализующих метаболизм глюкозы и липидов в условиях СД2, имеющих существенное значение для фармакологии, клинической фармакологии. Соответствует паспорту специальности 3.3.6.-Фармакология, клиническая фармакология, удовлетворяет всем требованиям п. 9 «Положения о порядке присуждения ученых степеней», утвержденного постановлением Правительства России от 24.09.2013г., №842, предъявляемым к диссертациям, а ее автор – Д.А. Бабков заслуживает присуждения ученой степени доктора фармацевтических наук по специальности 3.3.6. – Фармакология, клиническая фармакология.
Соискатель имеет опубликованные по теме диссертации 24 научные работы, 16 из них в журналах, включенных в утвержденный ВАК РФ «Перечень периодических рецензируемых изданий», 16 научных статей в журналах, индексируемых в Web of Science и Scopus.
Имеется 6 патентов на изобретения РФ:
1. Способ лечения сахарного диабета. Лозинская Н. А., Зарянова Е. В., Бабков Д. А., Клочков В. Г., Спасов А. А., Ефремов А. М., Безсонова Е. Н., Цымляков М. Д. Патент на изобретение RU 2734495 C1, 19.10.2020.
2. Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1В (РТР1В). Жуковская О. Н., Спасов А. А., Бабков Д. А., Морковник А. С., Бригадирова А. А. Патент на изобретение RU 2652112 C1, 25.04.2018.
3. Антидиабетическое средство. Кузьменко Т. А., Жуковская О. Н., Морковник А. С., Спасов А. А., Бабков Д. А., Бригадирова А. А. Патент на изобретение RU 2657832 C1, 15.06.2018.
4. Гидробромид 4'-(2,3-дигидро-9н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил- 2-карбонитрил, проявляющий свойства активатора АМФ-активируемой протеинкиназы (АМРК). Жуковская О. Н., Спасов А. А., Бабков Д. А., Морковник А. С. Патент на изобретение RU 2650877 C1, 18.04.2018.
5. 7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4 и способ его получения. Распутин Н. А., Демина Н. С., Иргашев Р. А., Русинов Г. Л., Русинов В. Л., Спасов А. А., Бабков Д. А., Майка О. Ю. Патент на изобретение RU 2642432 C1, 25.01.2018.
6. Соединения на основе пиридоксина, обладающие способностью активировать фермент глюкокиназу. Спасов А. А., Штырлин Ю. Г., Бабков Д. А., Балакин К. В., Дзюркевич М. С., Иксанова А. Г., Майка О. Ю., Павельев Р. С., Петров В. И., Штырлин Н. В. Патент на изобретение RU 2644355 C1, 09.02.2018.
Наиболее значимые работы по теме диссертации:
1. Babkov D. A., Zhukowskaya O. N., Borisov A. V., Babkova V. A., Sokolova E. V., Brigadirova A. A., Litvinov R. A., Kolodina A. A., Morkovnik A. S., Sochnev V. S., Borodkin G. S., Spasov A. A. Towards multi-target antidiabetic agents: Discovery of biphenyl-benzimidazole conjugates as AMPK activators // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2019. № 17 (29). C. 2443–2447.
2. Dzyurkevich M. S., Babkov D. A., Shtyrlin N. V., Mayka O. Y., Iksanova A. G., Vassiliev P. M., Balakin K. V., Spasov A. A., Tarasov V. V., Barreto G., Shtyrlin Y. G., Aliev G. Pyridoxine dipharmacophore derivatives as potent glucokinase activators for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Scientific Reports. 2017. № 1 (7). 16072.
3. Lozinskaya N. A., Babkov D. A., Zaryanova E. V., Bezsonova E. N., Efremov A. M., Tsymlyakov M. D., Anikina L. V., Zakharyascheva O. Y., Borisov A. V., Perfilova V. N., Tyurenkov I. N., Proskurnina M. V., Spasov A. A. Synthesis and biological evaluation of 3-substituted 2-oxindole derivatives as new glycogen synthase kinase 3β inhibitors // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2019. № 9 (27). C. 1804–1817.
4. Spasov A. A., Kosolapov V. A., Babkov D. A., Maika O. Y. Effect of GRP119 Receptor Agonist, Compound MBX-2982, on Activity of Human Glucokinase // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017. № 5 (163). C. 695–698.
5. Spasov A. A., Kosolapov V. A., Babkov D. A., Maika O. Yu. Glucokinase activators - A promising class of antidiabetic drugs // Problemy Endokrinologii. 2018. № 3 (64). C. 180–187.
6. Spasov A. A., Zhukovskaya O. N., Babkov D. A., Brigadirova A. A., Babkova V. A., Morkovnik A. S., Litvinov R. A., Sokolova E. V. 2-Amino- and 2-hydroxymethylbenzimidazolium bromides as protein tyrosine phosphatase 1В (PTP1В) inhibitors and other targets associated with diabetes mellitus // Russian Chemical Bulletin. 2020. № 4 (69). C. 774–780.
7. Babkov D. A. Zhukovskaya O. N., Brigadirova A. A., Prilepskaya D.R., Kolodina A.A., Abbas A.H.S., Morkovnik A.S., Sobhia M.E., Ghosh K., Spasov A.A. Discovery and evaluation of biphenyl derivatives of 2‐iminobenzimidazoles as prototype dual PTP1B inhibitors and AMPK activators with in vivo antidiabetic activity // Chemical Biology & Drug Design. 2023. № 4 (101). C. 896–914.
8. Spasov A. A., Zhukovskaya O. N., Gurova N. A., Naumenko L. V., Eliseeva N. V., Kucheryavenko A. F., Kosolapov V. A., Yakovlev D. S., Muravyeva V. Y., Babkova V. A., Babkov D. A., Lifanova J. V., Morkovnik A. S. Pharmacological Properties of 2-Aminobenzimidazole Halides and Imidazo[1,2-a]Benzimidazole Derivatives // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2022. № 2 (48). C. 281–291.
На диссертацию и автореферат поступили отзывы от:
д.м.н., З.Д.Н. РФ, проф. Венгеровского Александра Исааковича, профессора кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России;
д.м.н., проф. Медведева Олега Стефановича, заведующего кафедрой фармакологии Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова;
д.м.н., проф. Оковитого Сергея Владимировича, заведующего кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России, г. Санкт-Петербург;
д.м.н., проф. Звартау Эдвин Эдуардович, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России;
д.м.н., доц. Пахомовой Ангелины Владимировны, заведующей лабораторией регенеративной фармакологии НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга.
чл.корр. РАН, проф., д.б.н., к.ф.-м.н., Поройкова Владимира Васильевича., главного научного сотрудника, заведующего отделом биоинформатики и лабораторией струтурно-функционинального конструирования лекарств ФГБНУ «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича»
Все отзывы положительные, подтверждают актуальность представленной работы, обоснованность полученных выводов, практическую и научно-теоретическую значимость результатов исследования. Критических замечаний в отзывах не содержится.
Выбор официальных оппонентов и ведущей организации обосновывается тем, что сотрудники указанных организаций являются высококвалифицированными специалистами в области фармакологии, имеют весомый личный опыт в изучении представленной в диссертационной работе актуальной проблемы, большое количество печатных работ по вопросам фармакологии, связанные с темой диссертации соискателя.
Заключение
Диссертационный совет отмечает, что на основании выполненных соискателем исследований: разработана оригинальная методология комплексного направленного поэтапного мишень-ориентированного поиска новых антидиабетических соединений, которая включает последовательное изучение in silico, in vitro и in vivo, которая позволяет эффективно выявлять новые активные соединения с благоприятными ADMET характеристиками; доказана антидиабетическая активность наиболее перспективных веществ – ингибитора киназы гликогенсинтазы типа 3-бета (GSK3B) соединения K-167, ингибитора протеин-тирозинфосфатазы типав 1В (PTP1B)/активатора АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK) соединения AZH-141a и активатора глюкокиназы (GCK) соединения NP-0006; показано, что соединение K-167 (Z-3-(пиридин-2-илметилен)индолин-2-он) является наномолярным ингибитором GSK3B и проявляет плейотропную противодиабетическую активность на животной модели диабета 2-го типа. Он нормализует гиперинсулинемию, снижает резистентность к инсулину, улучшает толерантность к глюкозе, снижает массу висцеральной жировой ткани и уровень триглицеридов в печени, корректирует маркеры системного воспаления и оказывает выраженное антитромботическое действие; найдены соединения BIF-68 (4'-(3,4-дигидро-пиримидо-[1,2-a]бензимидазол- 10(2H)-ил-метил)бифенил-2-карбонитрила гидробромид) и BIF-69 (4'-(2,3,4,5-тетра- гидро-11H[1,3]диазепино[1,2-a]-бензимидазол-11-ил-метил)бифенил-2-карбонитрила гидробромид), являющиеся субмикромолярными активаторами AMPK и ингибируют стимулированный LPS синтез оксида азота макрофагами с низкой цитотоксичностью, но не проявляют гипогликемической активности in vivo; выявлено соединение AZH-141a (1-(2-диметиламиноэтил)-3-(бифенил-4-ил)метил- 2-имино-бензимидазолия гидробромид), являющееся микромолярным ингибитором PTP1B и активатором AMPK, проявляющим плейотропную противодиабетическую активность на животной модели диабета 2 типа, которое улучшает толерантность к глюкозе и гликемию натощак, а также корректирует липидный гомеостаз за счет снижения концентрации общего холестерина и липопротеидов низкой плотности в плазме крови, массы висцеральной жировой ткани и массы тела животных; установлено, что соединение NP-0006 (бис(3,4-дигидроксиметил-5-гидрокси- 6-метилпиридин-2-илметил)сульфан) является микромолярным активатором GCK и проявляет плейотропную противодиабетическую активность на животной модели диабета 2-го типа, уменьшает гиперинсулинемию, резистентность к инсулину, улучшает толерантность к глюкозе, ингибирует глюконеогенез, восстанавливает синтез гликогена, снижает массу тела животного за счет уменьшения массы жировой ткани и корректирует маркеры системного воспаления, также NP-0006 увеличивает пролиферативную активность эндокринных клеток в островках Лангерганса в поджелудочной железе мышей с экспериментальным диабетом 1-го типа.
Теоретическая значимость исследования обоснована тем, что: создана новая методология комплексного целенаправленного поиска новых противодиабетических соединений с последовательной оценкой и приоритизацией соединений с использованием метолов in silico, in vitro и in vivo, эффективная для выявлении новых перспективных скаффолдов и активных мишень-специфических соединений с благоприятными ADMET характеристиками; показана возможность плейотропного воздействия на ключевые звенья патогенеза сахарного диабета 2 типа посредством GSK3B, PTP1B, AMPK и GCK-опосредованной регуляции внутриклеточных сигнальных каскадов и метаболических путей; доказана перспективность поиска полифункциональных антидиабетических соединений, в том числе мультитаргетных; определены перспективы дальнейшего применения результатов исследования в разработке инновационных лекарственных средств лечения сахарного диабета 2-го типа, направленных на коррекцию иммунометаболических нарушений, глюкозо- и липотоксичности, а также сохранение или восстановление функциональной массы β-клеток; заложены основы создания лекарственных препаратов с оригинальным механизмом действия для улучшения лечения сахарного диабета 2-го типа.
Значение полученных соискателем результатов исследования для практики подтверждается тем, что: разработанная методология поиска внедрена в научно-исследовательскую работу Научного центра инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. Полученные данные о взаимосвязях структура-активность используются в направленном синтезе новых химических соединений на кафедре медицинской химии и тонкого органического синтеза Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, в Научно-исследовательском институте физической и органической химии Южного федерального университета, Научно-образовательном центре фармацевтики Казанского (Приволжского) федерального университета; полученные в рамках диссертационного исследования материалы включены в учебно-методический процесс на кафедрах фармакологии и биоинформатики, фармакологии и фармации Института НМФО ВолгГМУ, фармацевтической и токсикологической химии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; показана важность многофакторного отбора соединений для скрининга фармакологической активности, а также валидации найденных активных соединений для отсева ложноположительных результатов; найдены новые фармакологически активные соединения, обладающие плейотропной антидиабетической активностью на животных моделях СД2 – нормализующие гликемию натощак, инсулинорезистентность, липидный профиль периферической крови и маркеры системного воспаления, снижающие массу тела экспериментальных животных за счет сокращения висцеральных жировых отложений, стимулирующие образование новых β-клеток поджелудочной железы; выявлены закономерности «структура-активность», необходимые для оптимизации выявленных активных соединений и получения их модифицированных аналогов; обоснована целесообразность расширенного доклинического изучения ингибитора GSK3B – соединения K-167, ингибитора PTP1B/активатора AMPK – соединения AZH-141a и активатора GCK – соединения NP-0006.
Оценка достоверности результатов исследования выявила высокую степень достоверности полученных результатов
Исследование выполнено в семь этапов: На первом этапе выполнена оценка и приоритизация инновационных мишеней разработки лекарственных средств с использованием комплекса геномных, протеомных, экспериментальных и клинических данных. На втором этапе выполнен анализ и отбор соединений для экспериментального исследования с учетом критериев лекарственного подобия и подструктурных маркеров токсичности и по фармакофорной схожести к ранее описанным низкомолекулярным ингибиторам и активаторам выбранных мишеней по информации из базы данных ChEMBL. В результате были сформированы фокусированные мишень-специфические библиотеки. На третьем этапе выполнен экспериментальный скрининг полученных библиотек, выявленные активные соединения проанализированы для формулирования закономерностей структура-активность. На четвертом этапе выполнена валидация наиболее активных соединений на клеточных моделях с параллельной оценкой цитотоксичности. На пятом этапе проведена оценка расчетных параметров фармакокинетики и безопасности наиболее активных соединений. На шестом этапе изучена антигипергликемическая активность соединений при однократном введении животным. На седьмом этапе изучена комплексная антидиабетическая активность на животных моделях сахарного диабета с определением мишень-специфических аспектов влияния на β-клетки и маркеры углеводного и жирового обмена, а также определена острая токсичность соединений.
Использованные методы исследования информативны, современны и адекватны цели и задачам исследования. Результаты исследований обработаны с использованием современных методов статистического анализа (GraphPad Prism, версия 8.0). Научные положения и выводы диссертации обоснованы и логичны, соответствуют цели и задачам исследования, базируются на полученных экспериментальных данных.
Теория диссертационной работы согласуется с литературными данными по теме исследования; идея базируется на анализе современных подходов к поиску новых фармакологически активных соединений и взглядов на патогенез и лечение сахарного диабета; использованы информативные и современные методики сбора и обработки данных, сравнительный анализ результатов диссертационного исследования с результатами научных работ, схожих по тематике и дизайну исследования.
Использованы наиболее современные и воспроизводимые методы исследования.
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах исследования. Соискателем лично разработаны цели и задачи исследования, самостоятельно проведен аналитический обзор отечественных и зарубежных научных публикаций, осуществлено планирование исследования. Также соискатель разработал методологию поиска новых противодиабетических соединений и провел компьютерную обработку и отбор соединений. Принимал участие в планировании экспериментальной работы и лично участвовал в ней, анализировал и интерпретировал данные, подготовил и опубликовал статьи, основанные на результатах исследования, и подготовил заявки на соответствующие изобретения.
Диссертация охватывает основные вопросы поставленной научной проблемы и соответствует критерию внутреннего единства, что подтверждается наличием последовательного плана исследования, непротиворечивой методологической платформой, концептуальностью и взаимосвязью выводов.
На заседании 15 июня 2023 г. диссертационный совет принял решение за разработку теоретических положений, совокупность которых можно квалифицировать как решение научной проблемы, имеющей важное медицинское значение, внедрение которых вносит значительный вклад в развитие фармакологии, присудить Бабкову Денису Александровичу ученую степень доктора фармацевтических наук по специальности 3.3.6 – Фармакология, клиническая фармакология (фармацевтические науки).
При проведении тайного электронного голосования диссертационный совет в количестве 21 человека, участвовавших в заседании, из 24 человек, входящих в состав совета, проголосовали: за - 21, против – нет, воздержавшихся – нет.
|
Председатель диссертационного совета 21.2.005.02 академик РАН, д.м.н., профессор |
|
Петров Владимир Иванович |
|
Ученый секретарь диссертационного совета 21.2.005.02, д.м.н. |
|
Шаталова Ольга Викторовна |
15.06.2023 г.