Материалы к защите диссертации: Зенкова Елена Андреевна

Информация о диссертации

Кандидатская диссертация

Зенкова Елена Андреевна

«Доклиническое исследование соединения Г-104 - ненаркотического анальгетика на основе производных изохинолина и гексановой кислоты»

3.3.6. - Фармакология и клиническая фармакология, 14.04.01 - Технология получения лекарств

фармацевтические науки

21.2.005.02

Волгоградский государственный медицинский университет

400131, Волгоград, пл.Павших Борцов, 1 ВолгГМУ

Предполагаемая дата защиты диссертации: 26 октября 2017 года

[Полный текст диссертации (1.9 Мбайт)] (Опубликован: 26 июня 2017 года)

[Автореферат диссертации (540 кбайт)]

Дата публикации объявления 12 июля 2017 года

Отзывы на диссертацию *

Научный руководитель

Вдовина Галина Петровна, доктор фармацевтических наук, профессор, заведующая кафедрой фармакологии и ЦНИЛ, профессор ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. Академика Е.А. Вагнера» Минздрава России

Скачать отзыв (795 кбайт)

Опубликован: 11 июля 2017 года

Научный консультант

Гречко Олеся Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ

Скачать отзыв (535 кбайт)

Опубликован: 11 июля 2017 года

Официальный оппонент

Турецкова Вера Феопеновна, профессор кафедры фармации ФГБОУ ВО Алтайский государственный медицинский университет МЗ РФ, д.фарм.наук, профессор

Скачать отзыв (1.7 Мбайт)

Опубликован: 12 октября 2017 года

Официальный оппонент

Г.А. Батищева, заведующий кафедрой клинической фармакологии ФГБОУ ВО Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко МЗ РФ, д.м.н., профессор

Скачать отзыв (4.7 Мбайт)

Опубликован: 14 октября 2017 года

Ведущая организация

Э.Э Звартау, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, д.м.н., профессор

Скачать отзыв (2.6 Мбайт)

Опубликован: 13 октября 2017 года

Отзыв на автореферат

А.М. Николаева, главный научный сотрудник филиала ФГУП НПО Микроген МЗ РФ в г. Пермь Пермское НПО Биомед, д.б.н.

Скачать отзыв (924 кбайт)

Опубликован: 18 октября 2017 года

Отзыв на автореферат

Абдулмуталип Магометович Сампиев, заведующий кафедрой фармации ФГБОУ ВО Кубанский государственный медицинский университет МЗ РФ, д. фарм. н., профессор

Скачать отзыв (532 кбайт)

Опубликован: 18 октября 2017 года

Отзыв на автореферат

И.Б. Яковлев, зав. кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО Пермская государственная фармацевтическая академия МЗ РФ, д.фарм.н.

Скачать отзыв (922 кбайт)

Опубликован: 18 октября 2017 года

Решения диссертационного совета

Решением диссертационного совета Д.208.008.02 (созданный при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» МЗ РФ, приказ №714/нк от 02.11.2012)  от 03.017.2017 года протокол №16, в редакции от 28.08.2017, протокол № 18 ( в связи со сменой ведущей организации) принята к публичной защите диссертация Зенковой Елены Андреевны «Доклиническое исследование соединения Г-104 – ненаркотического анальгетика на основе производных изохинолина и гексановой кислоты» на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология и 14.04.01 Технология получения лекарств

Научный руководитель: д.фарм.н., профессор Вдовина Галина Петровна; Научный консультант : д.м.н. Гречко Олеся Юрьевна

Официальные оппоненты:

• Батищева Галина Александровна - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Воронежский Государственный медицинский университет им. Н. Н. Бурденко» Минздрава России
• Турецкова Вера Феопеновна – профессор, доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармации ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России

Ведущая организация: ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Минздрава России

Председатель диссертационного совета Петров Владимир Иванович
Ученый секретарь диссертационного совета Бугаева Любовь Ивановна

Результаты публичной защиты (от 26.10.2017, протокол №26) в диссертационном совете Д.208.008.02, созданном на базе ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук Зенковой Елены Андреевны   «Доклиническое исследование соединения Г-104 – ненаркотического анальгетика на основе производных изохинолина и гексановой кислоты» по специальностям 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология и 14.04.01 Технология получения лекарств.

Постановили: считать кандидатскую диссертацию Зенковой Е.А., соответствующей требованиям  п. 9 «Положения о порядке присуждения ученых степеней», утвержденного Постановлением Правительства Российской Федерации от 24.09.2013 г. № 842, в редакции от 28 августа 2017 г. №1024, предъявляемым к диссертациям на соискание ученой степени кандидата наук и присудить учёную степень кандидата фармацевтических наук. Решение принято тайным голосованием: за – 24, против –  нет, недействительных бюллетеней – нет.

Список членов диссертационного совета Д 208.008.02, присутствовавших на заседании совета 26.10.2017 г.: д. Петров В.И. (председатель) 14.03.06, д. Спасов А.А. (зам.председателя) 14.03.06; д. Бугаева Л.И. (ученый секретарь) 14.03.06; д. Батурин В.А. 14.03.06; д. Гаевая Л.М. 14.03.06, д. Ганичева Л.М. 14.03.06; д. Доркина Е.Г. 14.03.06; д. Дудченко Г.П. 14.03.06; д. Коновалов Д.А. 14.03.06; д. Косолапов В.А. 14.03.06; д. Макляков Ю.С. 14.03.06, д. Новиков М.С. 14.03.06; д. Озеров А.А. 14.03.06; д. Островский О.В. 14.03.06; д. Перфилова В.Н. 14.03.06; д. Решетько О.В. 14.03.06; д. Рогова Н.В. 14.03.06; д. Смирнова Л.А. 14.03.06; д. Сысуев Б.Б. 14.03.06;; д. Тюренков И.Н. 14.03.06, д. Черников М.В. 14.03.06; вводимые члены совета: д. Степанова Э.Ф. 14.04.01, д. Хаджиева З.Д. 14.04.01, д. Шевченко А.М. 14.04.01.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА Д 208.008.02 на базе государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук аттестационное дело № решение диссертационного совета от 26 октября 2017 г №26

О присуждении Зенковой Елене Андреевне, гражданке России, ученой степени кандидата фармацевтических наук.

Диссертация «Доклиническое исследование соединения Г-104 – ненаркотического анальгетика на основе производных изохинолина и гексановой кислоты» по специальностям: 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология и 14.04.01 Технология получения лекарств. Принята к защите 03.07.2017 года протокол №16 диссертационным советом Д 208.008.02 на базе Государственного  бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования  (ГБОУ ВПО) «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1, утвержден приказом ВАК России № 714/нк,  от 2.11.2012 г. на срок действия Номенклатуры специальностей научных сотрудников.

Соискатель Зенкова Елена Андреевна, 1982 г. рождения. В 1999 г. поступила и в 2004 г. окончила Пермскую фармацевтическую академию по специальности «Фармация». В 2014 г. Зенкова Е.А. поступила в аспирантуру на кафедру фармакологии Пермского государственного медицинского университета им.академика Е.А. Вагнера и в период обучения активно занималась научно-исследовательской деятельностью.

Диссертация выполнена на кафедре фармакологии ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России.

Научный руководитель: д.фарм.н., профессор Вдовина Г.П., заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России.

Научный консультант: д.м.н., профессор Гречко О.Ю., профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Официальные оппоненты: Батищева Галина Александровна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой фармакологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации;   Турецкова Вера Феопеновна - доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармации Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации дали положительные отзывы на диссертацию.

Ведущая организация - Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» г. Санкт-Петербург в своем положительном заключении, утвержденном проректором по НИР, академиком РАН Полушином Ю.С. отмечает, что диссертационная работа является законченной научно-квалификационной работой, которая содержит новое решение актуальной научной проблемы фармакологии – внедрение в клиническую практику нового оригинального нестероидного болеутоляющего средства и разработку его лекарственной формы, что имеет большое значение для фармакологии, клинической фармакологии и технологии получения лекарств. Работа соответствует пункту 9 «Положения о порядке присуждении ученых степеней» (Постановление Правительства РФ от 24.09. 2013 г, №842) на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук, замечаний и. Содержит два вопроса, на которые соискатель представила исчерпывающие ответы.

1.Почему исследования на ульцерогенную активность длились только 4 суток?

2. Исследования фармакодинамики соединения Г-104 убедительно показало наличие серотониергических механизмов действия. Но на наш взгляд пока рано делать заключение об отсутствии других механизмов у исследуемого препарата.

Соискатель имеет 7 печатных работ по теме диссертации, из которых 2 - статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, получена 1 приоритетная справка на изобретение. Наиболее значимые работы:

1. Зенкова, Е.А. Исследование нового ненаркотического анальгетика, производного изохинолина - соединения Г-104 – на наличие сопутствующих и нежелательных эффектов, характерных для анальгетиков /Е.А. Зенкова, Г.П. Вдовина, А.А. Бурлуцкая, В.К. Данилова // Пермский медицинский журнал. - 2016. - Т33, №1. - С.79-84.

2.Зенкова, Е.А. Исследование острой токсичности соединения Г-104 - производного изохинолина и гексановой кислоты / Е.А. Зенкова // Биофармацевтический журнал. – 2016. - №5. – с. 44-47.       

Диссертационный совет отмечает, что на основании выполненных соискателем исследований: Разработана система методического поиска и оценки фармакологических и сопутствующих нежелательных эффектов производных изохинолина и аминогексановой кислоты, представляющими новый класс анальгетических средств.

Предложены системный подход к доклинической оценке анальгетического действия и наиболее опасных эффектов, сопровождающих обезболивающее действие (в том числе нейропсихические, психоэмоциональные и вегетосоматические расстройства); методы анализа зависимости фармакологической обезболивающей активности от состава вспомогательных веществ.

Доказана обоснованность дальнейших испытаний 6-(3,3-диметил-3,4-дигидро-изохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты (соединение Г-104) с целью разработки безопасного и эффективного ненаркотического анальгетика, а также перспективность дальнейшего синтеза производных изохинолина и аминогексановой кислоты и поиск у новых молекул фармакологической анальгетической активности.

Теоретическая значимость исследования обоснована тем, что: доказано, что производное изохинолина и аминогексановой кислоты – соединение Г-104 – проявляет выраженную анальгетическую активность. При этом тестируемое вещество не провоцирует наиболее опасные мю- и дельта-опиоид опосредованные нейропсихические и психоэмоциональные расстройства (толерантность к анальгетическому эффекту, абстинентный синдром, патологическое пристрастие, нарушения двигательной активности, изменения в рефлекторной деятельности), не вызывает выраженных нарушений вегетативно-соматической регуляции (респираторная функция, моторика ЖКТ, состояние  и работа сердечно-сосудистой системы, зрачковые реакции и др.); анальгетический эффект соединения реализуется с участием серотонинергической системы; ЭД50 анальгетической эффективности вещества составляет 30 мг/кг, «tail-flick», «формалиновая гипералгезия», «уксусные корчи», п/о, крысы; ЛД₅₀ соединения Г-104 >6000 мг/кг, п/о, крысы; оптимальным  вспомогательным веществом для капсулированной лекарственной формы соединения Г-104 является гидроксипропилцеллюлоза.

Применительно к проблематике диссертации результативно использован комплекс существующих современных методических подходов к доклиническому изучению анальгетических, нейротоксикологических, психоэмоциональных и вегетосоматических эффектов тестируемого вещества, острой токсичности, разработки капсулированной лекарственной формы. Выбранные модели и критерии оценки характеризуются высокой теоретической и научно-практической значимостью.

Изложены этапы: изучения анальгетической активности; поиск предполагаемого рецепторного профиля; оценки нежелательных сопутствующих эффектов; изучения острой токсичности; разработки лекарственной формы.

Раскрыты особенности фармакологической активности принципиально нового производного изохинолина и аминогексановой кислоты. Изучены и подтверждены наличие анальгетической активности в батарее тестов (tail-flick, механическое раздражение основания хвоста, формалиновая гипералгезия, уксусные корчи) на спинальном и периферическом уровне организации болевой чувствительности у соединения Г-104. В большом количестве тестов (индукция абстинентного синдрома, условная реакция предпочтения места, удержание на вращающемся стержне, поведение в установке «открытое поле») доказано отсутствие способности провоцировать нежелательные опиоид-опосредованные нейропсихоэмоциональные расстройства. Показано, что соединение Г-104 не вызывает формирования толерантности к анальгетическому эффекту в обезболивающей дозе 30 мг/кг п/о, абстинентного синдрома, значимого нарушения мотивационной деятельности (седация, дисфория, эйфория). Установлено, что соединение Г-104 не оказывает респираторно-депрессивного воздействия и влияния на вегетативную регуляцию, сердечно-сосудистую деятельность и рефлекторную активность в дозе ЭД50 30 мг/кг, п/о. Выявлено, что обезболивающее действие соединения зависит от наличия вспомогательных веществ; предложен оптимальный состав (производное целлюлозы), обеспечивающий оптимальный уровень и длительность обезболивания.

Значение полученных соискателем результатов исследования для практики подтверждается тем, что: Разработан и внедрен в научно-практическую деятельность подход к оценке специфических фармакотоксикологических свойств производных изохинолина и аминогексановой кислоты; подход к разработке лекарственной формы производных изохинолина и аминогексановой кислоты. Полученные данные используются в курсе лекционных и практических занятий по фармацевтической технологии на кафедре фармации Алтайского государственного медицинского университета; в лекционных и практических курсах по фармакологии лечебного и педиатрического факультетов Пермского государственного медицинского университета имени академика Е.А. Вагнера.

Определены целесообразность и перспективность дальнейших исследований соединения Г-104 в качестве потенциального обезболивающего средства нового класса и перспективность продолжения синтеза производных изохинолина и аминогексановой кислоты, как соединений с обезболивающей активностью.

Представлены: данные об анальгетическом действии соединения Г-104 на различных уровнях болевой чувствительности, а также результаты испытаний соединения на наличие аддиктивной, нейротоксикологической, респираторно-депрессивной, седативной и противокашлевой активностей, исследованы способность провоцировать лекарственную зависимость, влиять на пропульсивную активность ЖКТ; зависимости анальгетической активности от состава вспомогательных веществ;  представлены материалы, послужившие основой для доклинических исследований производного изохинолина и аминогексановой кислоты (Государственный контракт с Министерством промышленности и торговли РФ № 13411.1008799.13.075 на тему: «Доклинические исследования лекарственного средства - ненаркотического анальгетика на основе производных гексановой кислоты»).

Оценка достоверности результатов исследования выявила: Результаты исследований получены на современном сертифицированном оборудовании и с применением информативных методик in vitro и in vivo. Работа выполнена с использованием большого количества лабораторных животных (300 подопытных). Дизайн исследования включает необходимые для оценки достоверности группы контроля и сравнения. Достоверность табличных данных подтверждается обоснованно подобранными методиками статистической обработки. Научные выводы и практические рекомендации обоснованы глубоким анализом литературы (208 источников).

Теоретическая составляющая построена на проверяемых данных, установленные результаты согласуются с основными, опубликованными в научно-медицинских изданиях отечественной и зарубежной печати.

Идея работы базируется на исследованиях, ранее проведенных в ИТХ УрО РАН по синтезу и изучению обезболивающей активности производных изохинолина и аминогексановой кислоты.

Использованы сравнения материалов, полученных диссертантом, и представленных в научной литературе, современные и информативные методы сбора и обработки исходной информации а также адекватные критерии статистической обработки первичного материала.

Установлено, что соединение Г-104 обладает анальгетическим эффектом, не вызывает специфических опиоидных и неспецифических нейротоксических эффектов, оптимальным вспомогательным веществом для капсулирования является гидроксипропилцеллюлоза.

Личный вклад соискателя состоит в проведении поиска и анализа литературных источников, изучении анальгетической активности, влияния на органы и системы организма, изучение технологических параметров субстанции Г-104, изучение острой токсичности, проведении фармакокинетического исследования соединения Г-104, разработке состава капсул соединения Г-104, изучении их фармакокинетики, анальгетической активности, технологических характеристик; статистической обработке и анализе полученных результатов, написании журнальных статей, оформлении рукописи диссертации и автореферата.

На заседании 26 октября 2017 г. диссертационный совет принял решение присудить Зенковой Елене Андреевне ученую степень кандидата фармацевтических наук.

При проведении тайного голосования диссертационный совет в количестве 24 человек, из них 21 доктора наук по профилю рассматриваемой диссертации 14.03.06  Фармакология, клиническая фармакология  и 3 вводимых члена совета по профилю 14.04.01 – Технология получения лекарств, участвовавших в заседании,  проголосовали: за 24, против - нет, недействительных бюллетеней – нет.

Председатель  диссертационного совета, академик РАН,  Петров Владимир Иванович
Ученый секретарь диссертационного совета  д.б.н. Бугаева Любовь Ивановна

26.10. 2017 г.