НЕЙРОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ НАТРИЙ-ВОДОРОДНОГО ОБМЕННИКА 1 ИЗОФОРМЫ

Натрий-водородный обменник (NHE) – это семейство мембранных белков, которые учавствуют не только в поддержании гомеостаза ионов Na, но он еще является ответственным за регуляцию рН клетки. К настоящему времени обнаружено уже 11 изоформ NHE, которые различаются по тканевой специфичности, структуре, субклеточным распределениям, кинетическим свойствам и индивидуальной чувствительности к фармакологическим ингибиторам. NHE-1 представляет наибольший интерес, так как широко экспрессируется в головном мозге с высокими уровнями в коре, гиппокампе и мозжечке. Активность NHE-1 регулируется внутриклеточным ацидозом как в нейронах, так и в глиальных клетках. Длительная активация NHE-1 способствует внутриклеточной перегрузке Na+ и Ca2+, что способствует повреждению кле-ток за счет активации множества цитотоксических механизмов, включая изменение проницаемости митохондрий, нарушение организации цитоскелета и активацию различных протеаз и фосфолипаз, приводящих к апоптотической гибели клеток. Эти эффекты возможно уменьшить либо фармакологическим ингибированием, либо генетической делецией NHE. Основным регулятором внутриклеточного рН является NHE-1 и при физиологических, и при патологических условиях в головном мозге. Поэтому снижение рН активирует NHE-1 в условиях церебральной ишемии, что приводит к кальциевой перегрузке и гибели клетки. Также при болезни Альцгеймера внутриклеточное закисление, сопровождающееся повышением внутриклеточного свободного Са2+, способствует гибели нейронов. Различные изменения NHE-1 могут способствовать изменению нейронной активности, что может приводить к эпилепсии. Вследствие активного участия NHE-1 в патогенезе различных заболеваний, активно ведется поиск среди ингибиторов NHE-1.